Antipsykoottinen vaikutus;

Hoito

TOIMENPITEET

Pyrimidiinijohdannaiset

1,4-bentsodiatsepiinijohdannaiset

Substituoidun bentsamidin johdannaiset

Neuroleptikot estävät D-dopamiini D-reseptoreita ja a-adrenoretseptoreita, jotkut tämän ryhmän lääkkeet ovat myös M-kolinergisten reseptorien antagonisteja, H1-histamiinireseptorit ja serotoniinin 5-HT-reseptorit2, aktivoi 5-HT-reseptorit1.

Neuroleptikoiden ensimmäisessä käytössä, joka tarjoaa maailmanlaajuisen antipsykoottisen vaikutuksen, erotetaan toisistaan ​​ja eliminoidaan tasaisesti psykoosin (pelko, aggressio, sekavuus, mania) akuutit ilmenemismuodot, jotka fenomenologisesti muistuttavat shokiterapian vaikutusta. Sitten useiden päivien tai viikkojen aikana kehittyy valikoiva antipsykoottinen vaikutus, joka kohdistuu psykoosin yksittäisiin kohderyhmään. Samalla neuroleptit heikentävät sekä psykoproduktiivisia että negatiivisia psykoosin oireita. Ne vähentävät hallusinaatioita, harhaluuloja, riittävän käyttäytymisen ohjelmoinnin vaikeuksia, stereotyyppiä (toistuvien, tarkoituksettomien, puuttuvien ilmaisevien liikkeiden tahaton toistaminen). Neuroleptikoilla, joilla on aktivoiva vaikutus, on antidepressiivisia vaikutuksia, parannetaan kognitiivista toimintaa, vähennetään autismia (upottaminen henkilökohtaisten kokemusten maailmaan aktiivisesta erottumisesta ulkomaailmasta), henkistä inerttiä ja katatoniaa (epämiellyttävien asentojen pitkäaikainen säilyttäminen potilaille), kommunikaatiotaitojen palauttaminen, abstrakti ajattelu.

Henkisen toiminnan järjestämiseksi aivojen dopaminergiset synapsiot ovat erittäin tärkeitä. On olemassa useita dopaminergisiä reittejä:

· Nigrostpriarnaya-järjestelmä - keskipitkän mustan aineen neuronien aksonit, jotka muodostavat synapseja striatumissa; sisältää 80% dopamiinia, säätää informaation kulkua suurten pallonpuoliskojen aivokuoreen ja motorisia taitoja;

· Mesolimbinen järjestelmä - polku keski-aivosta limbiseen järjestelmään säätelee emotionaalista-motivoivaa vastetta;

· Mesokortikaalinen järjestelmä - projektio keski-aivosta etuosan lohkoon, osallistuu riittävän käyttäytymisen, yksilöllisten käyttäytymisohjelmien ja toimintasuunnitelman muodostamiseen;

· Tuberoinfundibulaarinen järjestelmä - projektio hypotalamuksesta aivolisäkkeeseen, kontrolloi prolaktiinin ja kasvuhormonin erittymistä.

Dopamiinireseptorit sijaitsevat myös oksennuskeskuksen laukaisualueella, ja niiden jännitys aiheuttaa oksentelua.

Psykoosi ilmenee vastoin nongastrial-, mesolimbic- ja mesocortical-järjestelmien toimintaa. Dopaminergisissä synapseissa dopamiinin vapautuminen presynaptisilla terminaaleilla kasvaa, sen neuronaalinen otto ja hapettuminen noradrenaliinin vähenemiseen (dopamiini-P-hydroksylaasiaktiivisuus vähenee). Caudate-ytimen dopaminergisten synapsien hyperfunktio rikkoo aivokuorelle lähetetyn informaation valintaa (normaalisti tämän basaalisen ganglionin rostraaliset ytimet siirtävät vain olennaisen informaation cortexiin ja tukahduttavat häiriön kaltaiset). Tietoisuuden tulva on toissijaista tietoa, jolla on riittävä vaste, huomio ja havainto. Dopamiinin kerääntyminen caudate-ytimen vatsaalisiin ytimiin johtaa moottorin automatismeihin. Limbisen järjestelmän dopaminergisten synapsien lisääntynyt ärsyttävyys ilmenee riittämättömänä vasteena.

Neuroleptikoilla on samanlainen röntgenkristallografinen rakenne kuin dopamiinilla ja kilpailuperiaatteella estetään dopamiinireseptorit, lähinnä D2-(noin 70%: n reseptorien salpaus on välttämätöntä kliinisen paranemisen kannalta). Tioxanteenijohdannaiset yhdessä D: n kanssa2-reseptorit lohko D1-reseptoreihin. Kehitys 1960-luvulla. Skitsofrenian patogeneesin ja neuroleptikoiden antipsykoottisen vaikutuksen dopaminerginen käsite Ruotsin tutkija Arvid Carlson sai vuonna 2000 Nobelin palkinnon.

Kuten tiedätte, D1-nigrostriaalisen järjestelmän reseptorit aktivoivat adenylaattisyklaasia, mikä lisää cAMP: n tuotantoa. D2-reseptorit, päinvastoin, inhiboivat adenylaattisyklaasia ja estävät cAMP-synteesiä; lisää kaliumionien tuotantoa neuroneista ja vähentää kalsiumkanavien läpäisevyyttä. Nämä reseptorit ovat keskittyneet nigrostriarisiin, mesolimbisiin alueisiin, hypotalamukseen, aivolisäkkeen etummaiseen lohkoon ja emeettikeskuksen laukaisualueeseen. D3- ja D4-reseptoreilla on presynaptinen lokalisointi aivojen eri osissa.

Neuroleptisten ylikäyttöisten dopamiinireseptorien esto estää limbisen järjestelmän lisääntyneen aktiivisuuden, palauttaa caudate-ytimen kyvyn tukahduttaa häiritsevää informaatiota ja säätää vapaaehtoisia liikkeitä. Harkitse estoaika D2-dopamiinireseptorit. Tässä tapauksessa mitä lyhyempi blokaatti on, sitä enemmän dopamiini pystyy suorittamaan fysiologisia toimintoja. Epätyypilliset psykoosilääkkeet, joilla on lyhyt esto, heikentävät psykoosin negatiivisia oireita. Sitä vastoin klorpromasiini, pitkäaikainen esto D2-voivat aiheuttaa neuroleptisen oireyhtymän.

Neuroleptikoiden antipsykoottinen vaikutus johtuu myös vuorovaikutuksesta serotoniinireseptoreiden kanssa. 5-HT-reseptorin salpaus2aivokuori heikentää psykoosin, aggressiivisuuden, masennuksen negatiivisia puutteita, parannetaan kognitiivista toimintaa ja hidasta aaltoa. 5-HT-reseptorin salpaus2C aiheuttaa ahdistusvaikutusta, lisää ruokahalua. 5-HT-reseptorien aktivointi1parantaa antipsykoottista vaikutusta, vähentää negatiivisia oireita, masennusta ja ekstrapyramidaalisia häiriöitä.

Antipsykoottiset lääkkeet

Antipsykoottiset lääkkeet tai psykoosilääkkeet ovat psykotrooppisia lääkkeitä, jotka on tarkoitettu ensisijaisesti psykoottisten sairauksien hoitoon; niiden perinteinen nimi on psykoosilääkkeet.

Historia ja yleiset ominaisuudet

Ennen neuroleptisten löydösten käyttöä kasviperäisiä lääkkeitä (belladonna, henbane, opiaatit), bromideja, laskimonsisäistä kalsiumia ja huumausainetta käytettiin pääasiassa psykoosin hoitoon. 1900-luvun loppupuolella psykoosin hoidossa käytettiin litium- ja antihistamiineja. Lisäksi käytettiin insuliinikomiteaa ja elektrokonvulsiivista hoitoa sekä psykokirurgiaa (lobotomia).

Ensimmäinen antipsykoottinen aine oli klooripromasiini (aminaziini), joka syntetisoitiin antihistamiinilääkkeeksi vuonna 1950; sen tehokkuus löydettiin vuonna 1952 alustavien testien aikana. Aminaziini tuli markkinoille ja sitä on käytetty laajalti vuodesta 1953 anestesian ja rauhoittavan aineen, myös skitsofrenian, tehostamiseksi. Alkaloidireserpiiniä käytettiin myös neuroleptisenä lääkeaineena, joka sitten antoi tehokkaampia lääkkeitä sen suhteellisen alhaisen antipsykoottisen aktiivisuuden vuoksi. Vuonna 1958 esiintyi muita ensimmäisen sukupolven antipsykoottisia aineita: haloperidoli, trifluoperatsiini (Triftazin), tioproperatsiini (Mazeptil) ja muut.

Termiä "neuroleptikot" (antiikin-kreikka. Νευρον - hermosto, hermosto; antiikin-kreikka. Ληψη-retentio) käytetään usein ensimmäisen sukupolven antipsykoottisten lääkkeiden - niin sanottujen tyypillisten (klassisten) psykoosilääkkeiden nimellä. Termi "neuroleptikot" ehdotettiin vuonna 1967, jolloin kehitettiin ensimmäisten psykotrooppisten lääkkeiden luokittelu, ja viitattiin lähinnä lääkkeisiin, joilla ei ole vain voimakasta antipsykoottista vaikutusta, mutta jotka voivat usein aiheuttaa niiden tyypillisiä neurologisia (ekstrapyramidaalisia) häiriöitä - neuroleptistä parkinsonismia, akatiikkaa, dystoniset reaktiot jne. Nämä haittavaikutukset kehittyvät usein sellaisten antipsykoottisten aineiden kuten haloperidolin, aminazinin ja triftazinin käytön yhteydessä, ja usein niitä käytetään Ne syntyvät henkisistä sivuvaikutuksista: masennus, pelko ja ahdistus, emotionaalinen välinpitämättömyys.

Aluksi uskottiin, että antipsykoottisen vaikutuksen kehittyminen oli mahdotonta ilman ekstrapyramidaalisten häiriöiden ilmaantumista ja että terapeuttinen vaikutus voidaan korreloida ja mitata näiden neurologisten sivuvaikutusten vakavuudesta. Uuden sarjan lääkkeitä ilmeni kuitenkin seuraavana: klotsapiini, risperidoni, olantsapiini, ketiapiini, amisulpridi, ziprasidoni, aripipratsoli jne., Jotka aiheuttavat tyypillisille neuroleptikoille tyypillisiä sivuvaikutuksia (pääasiassa neurologisessa kentässä) paljon harvemmin. Näiden lääkkeiden ulkonäkö, jota kutsutaan epätyypillisiksi psykoosilääkkeiksi (epätyypilliset psykoosilääkkeet), on kyseenalaistanut hyvin termin "antipsykoottinen" sen aikaisemmassa merkityksessä. Sen sijaan termiä "psykoosilääkkeet" käytetään usein näiden lääkkeiden yhteydessä.

Aikaisemmin neuroleptikoita kutsuttiin myös "suuriksi rauhoittaviksi" (suuriksi rauhoittaviksi aineiksi) tai "atraktioiksi" (ataraktiikaksi), mikä johtui niiden aiheuttamasta rauhoittavasta, hypnoottisesta ja rauhoittavasta anti-ahdistuksesta ja välinpitämättömyydestä ulkoisiin ärsykkeisiin ("ataraxia"). Tämä nimi on vanhentunut, koska kaikilla psykoosilääkkeillä ei ole rauhoittavaa ja hypnoottista vaikutusta, ja joillakin niistä on päinvastoin jopa aktivoiva, estävä ja energisoiva vaikutus, joka on erityisen havaittavissa pieninä annoksina.

Vuonna 1968 klinapiini, epätyypillisten neuroleptikoiden ryhmän esi-isä, esiintyi lähes ilman ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia ja 1980-luvun lopulla - 1990-luvun alussa muut epätyypilliset psykoosilääkkeet. Sen jälkeen kun kahdeksasta 16 potilaasta kuoli Suomessa 1970-luvulla, jotka kehittivät agranulosytoosia klotsapiinin käytön aikana, tämä lääke poistettiin Yhdysvaltain markkinoilta, vaikka sitä käytettiin edelleen muissa maissa. Vuonna 1990 hän meni jälleenmyyntiin Yhdysvalloissa, koska havaittiin, että se on tehokasta skitsofreenisissa psykooseissa, jotka ovat resistenttejä hoidolle ja aiheuttavat vähemmän todennäköisesti muita antipsykoottisia aineita.

Viimeisimpien tietojen mukaan antipsykoottisten aineiden jakautuminen tyypilliseen ja epätyypilliseen, farmakologisen vaikutuksensa perusteella, saattaa olla tarpeen harkita uudelleen, koska epätyypilliset psykoosilääkkeet eroavat merkittävästi niiden toimintaperiaatteessa, tehokkuudessa ja sivuvaikutuksissa.

todistus

Antipsykoottisten aineiden pääasiallinen ominaisuus on kyky vaikuttaa tehokkaasti tuottaviin oireisiin (harhaluulot, hallusinaatiot ja pseudohallusinaatiot, illuusiot, mielenterveyshäiriöt, käyttäytymishäiriöt, psykoottinen kiihtyminen ja aggressiivisuus, mania). Lisäksi antipsykoottisia lääkkeitä (erityisesti epätyypillisiä) määrätään usein depressiivisten ja / tai negatiivisten (puutteellisten) oireiden hoitoon (apo-abulia, emotionaalinen litistyminen, autismi, desocialization jne.). Jotkut lähteet ovat kuitenkin ilmaisseet epäilyjä näiden aineiden kyvystä vaikuttaa alijäämäoireisiin erillään tuottavista: ei ole tutkittu epätyypillisten psykoosilääkkeiden tehokkuutta vallitsevien negatiivisten oireiden suhteen. Oletetaan, että ne eliminoivat vain ns. Sekundaariset negatiiviset oireet, jotka johtuvat harhaluulojen ja hallusinaatioiden vähenemisestä psykoottisilla potilailla, lääkeaineen parkinsonismin vähenemisestä, kun ne käännetään tyypillisestä neuroleptistä epätyypilliseen tai vähentämään masennusoireita.

Epätyypillisiä psykoosilääkkeitä käytetään laajalti, myös bipolaarisessa affektiivisessa häiriössä.

American Psychiatric Associationin ohjeiden mukaan antipsykoottisia aineita ei pitäisi käyttää ensimmäisenä lääkkeenä dementian käyttäytymis- ja psykologisten oireiden hoitoon. Antipsykoottisia lääkkeitä ei myöskään pitäisi määrätä unettomuuden ensisijaisiksi lääkkeiksi. Yleensä kahta tai useampaa psykoosilääkettä ei pitäisi määrätä tietyille häiriöille samanaikaisesti (lukuun ottamatta tapauksia, joissa on kolme epäonnistunutta monoterapiayritystä, sekä tapauksia, joissa toinen lääke on määrätty ensimmäisen annoksen asteittaisen vähentämisen taustalla).

Kahden neuroleptin samanaikainen anto, joilla on pääasiassa antipsykoottinen vaikutus (esimerkiksi haloperidoli + trifluoratsiini tai haloperidoli + mazeptili) tai kaksi lääkettä, joilla on rauhoittava vaikutus (esimerkiksi klooripromaiini + tizerzin tai tizerzin + klooriprotiksieni), ei ole hyväksyttävä. Samaan aikaan kolmea tai useampaa psykoosilääkettä ei pitäisi käyttää missään olosuhteissa. Epätyypillisiä ja tyypillisiä antipsykootteja ei pidä antaa samanaikaisesti, lukuun ottamatta lyhyitä hoitojaksoja.

Toimintamekanismi ja tärkeimmät vaikutukset

Kaikilla nykyisin tunnetuilla psykoosilääkkeillä on yhteinen antipsykoottisen vaikutuksen mekanismi, koska ne vähentävät hermoimpulssien siirtoa niissä aivojärjestelmissä, joissa dopamiini on hermoimpulssien lähetin:

  • Mesolimbinen polku. Dopaminergisen siirron vähentäminen tällä tavalla on välttämätön edellytys antipsykoottiselle vaikutukselle, mikä merkitsee tuottavien oireiden (harhaluulot, hallusinaatiot jne.) Poistamista.
  • Mesokortikaalinen polku. Uskotaan, että dopamiinitason lasku mesokortikaalisella alueella johtaa tällaisten skitsofrenian oireiden esiintymiseen negatiivisina häiriöinä (vaikutuksen tasoittaminen, apatia, puheen köyhyys, anhedonia, desocialization jne.) Ja kognitiiviset häiriöt (huomion puutteet, työmuisti, toimeenpanotoiminnot). Dopamiinireseptorien esto mesokortikaalisessa reitissä tyypillisten antipsykoottisten aineiden kanssa johtaa usein - etenkin pitkäaikaisen hoidon aikana - negatiivisten häiriöiden lisääntymiseen, kognitiivisen toimintahäiriön lisääntymiseen ja aivojen korkeampien integraatiotoimintojen häiriintymiseen.
  • Nigrostriative path. Tällä tavoin dopamiinin salpaus johtaa neuroleptikoille tyypillisiin neurologisiin sivuvaikutuksiin (ekstrapyramidaaliset häiriöt): (Parkinsonin tauti, akatiisia, dystonia, leuan tremismi, syljeneritys, akuutti ja myöhäinen dyskinesia), joita havaitaan yli 60%: lla tapauksista, joissa hoidetaan tyypillisiä antipsykootteja.
  • Tuberoinfundibulaarinen polku (limbinen järjestelmä - hypotalamus - aivolisäke). Estämällä aivolisäkkeen dopamiinireseptorit neuroleptit johtavat hormoniprolaktiinin (hyperprolaktinemia) lisääntymiseen, joka voi aiheuttaa useita muita sivuvaikutuksia: galakorrhea, gynekomastia, kuukautiskierron häiriöt, seksuaalinen toimintahäiriö, masennus, osteoporoosin lisääntynyt riski, onkologisen patologian kehittymisvaara, hedelmättömyys, hedelmättömyys, masennus, onkologisen patologian alkaminen, steriliteetti Hypotalamuksen vaikutuksesta neuroleptit estävät myös kortikotropiinin ja somatotrooppisen hormonin erittymistä.

Impulssien siirron väheneminen liipaisuvyöhykkeen ja oksentamiskeskuksen dopamiinin hermosoluissa tarjoaa antiemetiikan, joka on ominaista monille antipsykoottisille aineille.

Kaikille nykyaikaisille antipsykoottisille lääkkeille on tyypillistä ns. Antipsykoottisen kynnyksen ilmiö, jonka alapuolella antipsykoottista vaikutusta ei toteuteta ja vain epäspesifiset vaikutukset näkyvät - hypnoottinen, rauhoittava ja ahdistuneisuus tai päinvastoin aktivointi ja estäminen sekä antiemeettinen. Antipsykoottista vaikutusta varten tarvitaan vähintään 65%: n dopaminergisen aktiivisuuden esto (ensisijaisesti D2-tyypin reseptorit); prolaktiinin lisääntyminen tapahtuu, kun 72%: n tai useampia reseptoreita estetään; ekstrapyramidaaliset häiriöt - 78% tai enemmän. Muiden mukaan nämä luvut ovat 60–65%, 75% ja 80%. Tuloksena oleva alue (60–80% dopamiinireseptorien salpaus) muodostaa ns. Terapeuttisen ikkunan, joka mahdollistaa toisaalta terapeuttisen vaikutuksen, toisaalta, hyperprolaktinemian ja ekstrapyramidaalisten häiriöiden välttämiseksi.

Tyypillisten antipsykoottisten aineiden ryhmä vaikuttaa pääasiassa dopamiinireseptoreihin; epätyypillinen ryhmä vaikuttaa vähäisemmässä määrin dopamiinin aineenvaihduntaan - serotoniinin ja muiden neurotransmitterien metaboliaan; vastaavasti ne todennäköisesti aiheuttavat ekstrapyramidaalisia häiriöitä, hyperprolaktinemiaa, neuroleptistä masennusta sekä negatiivisia oireita ja neurokognitiivista alijäämää.

Asetyylikoliinireseptorien salpaus liittyy joidenkin antipsykoottisten aineiden antikolinergisiin sivuvaikutuksiin: kognitiivisten häiriöiden mahdollisuus, suun kuivuminen, ummetus, virtsanpidätys, takykardia, lämpöregulaatiohäiriöt, huonontunut majoitus, lisääntynyt silmänpaine, lisääntynyt syke. Ehkä uneliaisuus, sekavuus. Neuroleptiset lääkkeet, joilla on antikolinerginen vaikutus, aiheuttavat harvemmin ekstrapyramidaalisia häiriöitä, koska dopaminergiset ja kolinergiset järjestelmät ovat antagonistisia: tyypin I muskariinisen asetyylikoliinireseptorin esto (M1-kolinergiset reseptorit) johtaa dopaminergisen siirron aktivoitumiseen.

5-HT-blokaatti1A reseptori aiheuttaa joidenkin antipsykoottisten aineiden masennuslääkkeen ja anksiolyyttisen (anti-ahdistus) vaikutuksen; 5-HT-blokaatti2A - ekstrapyramidaalisten häiriöiden ehkäisy ja negatiivisten oireiden vähentäminen.

Länsimaisten tutkijoiden lukuisten julkaisujen sarjassa antipsykoottisten lääkkeiden määräämisen (sekä vanhan, tyypillisen että uuden, epätyypillisen) ja äkillisen sydämen kuoleman välinen yhteys on osoitettu. Toiset kirjoittajat huomauttavat, että sydän- ja verisuonitautien merkittävä riski, sydäninfarktin ja aivohalvauksen riski antipsykoottisia lääkkeitä käytettäessä johtuu erityisesti niiden vaikutuksesta lipidiaineenvaihduntaan, jolla on suuri lääkekuorma. Dyslipidemia ja ruumiinpainon jyrkkä nousu antipsykoottisten lääkkeiden käytön aikana voivat myös aiheuttaa tyypin 2 diabeteksen alkamisen.

Erityisen suuri sydän- ja verisuonisairauksien riski potilailla, jotka saavat yhdistelmähoitoa tyypillisten ja epätyypillisten neuroleptikoiden kanssa. Epätyypilliset psykoosilääkkeet aiheuttavat todennäköisemmin aivohalvauksen ja diabeteksen kuin tyypilliset ja aiheuttavat suuremman painonnousun kuin haloperidolilla. Fenotiasiiniryhmän tyypillisten neuroleptikoiden (aminaziini, triftaiini, teaserciini, tioridatsiini jne.) Pitkäaikaisessa käytössä voi kehittyä krooninen hypotensiivinen tila, joka johtaa pysyvään sydänlihaksen iskemiaan.

Tyypilliset neuroleptit vähentävät kouristavan valmiuden kynnystä, voivat johtaa epileptisten kohtausten kehittymiseen. Allergiset ihoreaktiot, valoherkkyys ovat mahdollisia.

Monilla antipsykoottisilla aineilla (pääasiassa fenotiatsiinijohdannaisilla) on hepatotoksinen vaikutus, mukaan lukien kolestaattisen keltaisuuden kehittyminen, joka johtuu monimutkaisista (fysikaalis-kemiallisista, autoimmuunisista ja suorista myrkyllisistä) vaikutuksista maksaan, joka joissakin tapauksissa voidaan muuntaa krooniseksi maksavaurioon, jolla on heikentynyt entsyymimetabolia "Huono aineenvaihdunta" - "huono" aineenvaihdunta.

Iäkkäillä ihmisillä antipsykoottiset aineet aiheuttavat keuhkokuumeen riskin nousun 60%.

Kognitiivinen vaikutus

Avoimista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella oletettiin, että epätyypilliset psykoosilääkkeet ovat tehokkaampia kuin neurokognitiivisen vajaatoiminnan hoidossa. Mutta ei ole olemassa vakuuttavia todisteita epätyypillisten psykoosilääkkeiden vaikutuksesta neurokognitiivisiin häiriöihin, monet tehdyistä tutkimuksista osoittavat metodologista heikkoutta (P.D. Harvey, R.S. Keefe). Kahden vuoden kaksoissokkoutetussa RCT: ssä, joka on rakennettu aiempien menetelmävirheiden avulla, M.F. Green et ai. verrattiin haloperidolin vaikutuksia pienillä annoksilla ja risperidonilla; verbaalisen muistin toiminnallista tilaa kuvaavissa indekseissä ei havaittu merkittäviä eroja. Kaksoissokkoutetussa RCT: ssä, jonka suoritti R.S. Keefe et al., On osoitettu, että haloperidolihoidolla pienillä annoksilla ja olantsapiinilla oli positiivinen vaikutus neurokognitiivisiin indikaattoreihin, mutta lääkkeiden välillä ei ollut merkittäviä eroja.

Kuten jotkut tarkkailijat huomauttavat, vain uusille lääkkeille osoitettu positiivinen kognitiivinen vaikutus on todettu pienissä yritysrahoitetuissa tutkimuksissa. Suuri tutkimus kognitiivisesta vaikutuksesta riippumattomassa CATIE-tutkimuksessa osoitti, että sekä perfenatsiinilla että uusilla työkaluilla on sama ja pieni vaikutus kognitiivisten puutteiden lievittämiseen. Ja vuonna 2007 tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että parannetut indikaattorit voivat johtua potilaiden sopeutumisesta toistuviin testeihin, jotka edustavat oppimisen vaikutusta (englantilainen käytännön vaikutus).

Kysymys sukupolven 1 ja 2 antipsykoottien vaikutuksista kognitiiviseen palloon on edelleen kiistanalainen; Jotta voitaisiin luoda riittävät menetelmät kognitiivisten indikaattoreiden mittaamiseksi skitsofreniassa ja johdonmukainen terapeuttisten menetelmien etsiminen, Kalifornian yliopisto perusti yhdessä NIMH: n kanssa MATRICS-hankkeen (mittaus- ja hoitotutkimukset kognitiivisuuden parantamiseksi skitsofreniassa, mittaus- ja hoitotutkimus kognitiivisen pallon parantamiseksi skitsofreniassa).

luokitus

Tyypillisissä antipsykoottisissa aineissa päästetään:

  1. Sedatiivit (välittömästi sen jälkeen, kun niillä on estävä vaikutus): levomepromasiini, klooripromasiini, promazin, klooriproteksiini, alimematsiini, peritsiasiinit jne.
  2. Voimakas, toisin sanoen voimakas globaali antipsykoottinen vaikutus: haloperidoli, zuklopentiksoli, pipotiatsiini, tioproperatsiini, trifluoratsiini, flufenatsiini.
  3. Desinfiointi, eli jolla on disinfioiva, aktivoiva vaikutus: sulpiridi, karbidiini jne.

Toisen luokituksen mukaan voidaan tunnistaa:

    Fenotiatsiinit ja muut trisykliset johdannaiset: t

  • yksinkertaisella alifaattisella sidoksella (klooripromasiini, levomepromasiini, promazin, alimematsiini) on voimakas esto adrenergisten reseptorien ja asetyylikoliinireseptorien, voimakkaan sedatiivisen ja kohtalaisen antikolinergisen vaikutuksen ja kohtalaisen kyvyn aiheuttaa ekstrapyramidaalihäiriöitä;
  • piperidiinisydämellä (peritsiasiinilla, pipotiasiinilla, tioridatsiinilla) on kohtalainen antipsykoottinen vaikutus, kohtalainen tai lievä ekstrapyramidaalinen ja neuroendokriininen haittavaikutus, selvä antikolinerginen vaikutus ja kohtalainen rauhoittava vaikutus;
  • piperatsiiniydin (trifluoratsiini, frenoloni, tioproperatsiini, perfenatsiini, proklorperatsiini, flupenatsiini) kanssa voimakkaasti estävät dopamiinireseptorit, heikosti adrenergiset reseptorit ja asetyylikoliini; lievä rauhoittava ja antikolinerginen vaikutus, voimakas kyky aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.
  • Tioxanteenijohdannaiset (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), joiden vaikutus on suunnilleen sama kuin fenotiatsiinit piperidiinisydämen kanssa.
  • Substituoidut bentsamidit (amisulpridi, sulpiridi, sultopridi, tiapridi) toimivat tavalla, joka on analoginen fenotiasiinien kanssa piperidiini- ytimellä.
  • Butyrofenonin johdannaiset (benperidoli, haloperidoli, droperidoli, trifluperidoli), vaikutus on suunnilleen sama kuin piperatsiinisydämen fenotiatsiinit.
  • Dibentsodiatsepiinijohdannaiset (ketiapiini, klotsapiini, olantsapiini).
  • Bentsisoksatsolijohdannaiset (risperidoni).
  • Bentsisotiatsolyyli-piperatsiinijohdannaiset (ziprasidoni).
  • Indolijohdannaiset (dikarbiini, sertindoli).
  • Piperatsinyylikinolinonijohdannaiset (aripipratsoli).
  • Jäljelle jäävä osa leiristä on seurantaa. ), piportiili L4.

    Neuroleptisten pidennysten edut: vakaampi lääkeaineiden pitoisuus veressä ja sopivampi lääkehoito; mahdollisuus valvottuun hoitoon potilailla, joilla ei ole vaatimustenmukaisuutta; alhaisemmat kustannukset; parempi siedettävyys potilailla, joilla on maha-suolikanavan sairauksia; mahdollisuus käyttää pienempiä korjausannoksia; ei ole vieroitusoireyhtymää.

    Neuroleptisten pidennysten haitat: tarve käyttää korjaimia sen vuoksi, että suurin osa pidennyksistä kuuluu tyypillisten neuroleptikoiden ryhmään; vammaisuuden mahdollisuus tyypillisten neuroleptikoiden pitkäaikaisessa käytössä; kapea toiminnan spektri (älä poista negatiivisia oireita); mahdottomuus nopeiden helpotusten ilmaisemiseen haittavaikutuksista, jos lääkettä ei siedetä; vaikeuksia annosten laskemisessa ja annosteluissa; rajoitetut antipsykoottiset valinnat; pitkään odottamassa lääkkeen ilmeistä tehottomuutta, jonka pitäisi mahdollistaa eri psykoosilääkkeiden yhdistelmän välttäminen; tarve valvoa huolellisesti lääkkeen viimeisen injektion aikana.

    Huumeiden vuorovaikutus

    Vaikutukset vuorovaikutuksessa yksittäisten lääkeryhmien kanssa:

    • Masennuslääkkeet. Toiminnan keskinäinen parantaminen. Lisääntyneiden trisyklisten masennuslääkkeiden veren pitoisuus, joka johtuu niiden yhdistämisestä neuroleptikoille, voi johtaa M-antikolinergisiin vaikutuksiin (ummetus, paralyyttinen suoliston tukkeutuminen, PQ- ja QT-ajan pidentyminen EKG: ssä), tästä syystä on toivottavaa seurata masennuslääkkeiden määrää veressä. Myös antikolinergisen deliriumin riski on olemassa. Trisykliset masennuslääkkeet lisäävät myös neuroleptisten tasoa veressä, mikä voi johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen, erityisesti kun käytetään lääkkeitä, joilla on annoksesta riippuvaisia ​​antikolinergisiä ja rauhoittavia vaikutuksia. Fluoksetiini epäsuorien mekanismien kautta voi estää dopaminergista siirtoa, jota myös psykoosilääkkeet estävät; se parantaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia. Fluoksetiini ja muut SIOZS voivat lisätä neuroleptisten määrää veressä, mikä voi johtaa neuroleptikoiden yleisiin haittavaikutuksiin. Kumoamattomat MAO-estäjät hidastavat myös neuroleptisten aineenvaihduntaa ja lisäävät niiden sivuvaikutuksia - lisääntyneitä ekstrapyramidaalihäiriöitä, valtimon hypertensiota; käyttöä ei suositella.
    • Bentsodiatsepiinit. Yhdistettynä klotsapiinibentsodiatsepiineihin - hengityselinten masennus. Alpratsolaamin ja fluorofenatiinin tai haloperidolin yhdistelmä voi lisätä jälkimmäisen pitoisuutta veressä. Jos on tarpeen lisätä psykoosilääkkeiden sedatiivista vaikutusta, on parempi olla lisäämättä niiden annosta, mutta lisätä lääkettä bentsodiatsepiiniryhmään.
    • Litiumvalmisteet. Mahdollinen hyperglykemia. Extrapyramidaalisia sivuvaikutuksia voidaan myös parantaa. On olemassa enkefalopatian vaara: uneliaisuus, hypertermia, sekavuus, ekstrapyramidaaliset ja aivojen oireet. Enkefalopatiaa havaittiin useimmiten, kun litium yhdistettiin haloperidoliin, mutta sitä kuvattiin myös silloin, kun litium yhdistettiin tioridatsiinin, perfenatsiinin ja tioksanteenin kanssa.

    1. Antipsykoottien (neuroleptikot) luokittelu

    1 Fenotiatsiinijohdannaiset: aminaziini

    2. Butyrofenonijohdannaiset: haloperidoli, droperidoli

    3. Tioksanteenin johdannaiset: klooriproteksiini

    Henkistä aktiivisuutta rikkomalla on erittäin tärkeää muuttaa keskeisten välittäjäjärjestelmien toimintaa vastaavissa aivorakenteissa (retikulaarinen muodostuminen, limbinen järjestelmä, hypotalamus). Siten skitsofrenian (manian, deliriumin, hallusinaatioiden) mielenterveyden häiriöt ilmenevät, kun dopamiinijärjestelmä on hyperfunktionaalinen (kohonneiden dopamiinitasojen, dopamiinireseptorien tiheyden lisäämisen). Emotionaalinen stressi, ahdistus, pelko, liittyvät adrenergisten, serotonergisten järjestelmien kasvavaan rooliin.

    Antipsykoottisen vaikutuksen mekanismi: dopamiini D: n esto2-reseptorit aivojen mesolimbisiin rakenteisiin.

    Fenotiasiinit - suuri joukko yhdisteitä, joilla on kyky estää dopamiini D: tä2-histamiini-H-reseptorit1-sekä M-kolinergiset reseptorit, 1-serotoniinin 5-HT-adrenoreceptorit2-reseptoreihin. Fenotiasiinilla on monipuolinen vaikutus, mikä aiheuttaa keskus- ja kasvullisen hermoston monen eston.

    Antipsykoottinen vaikutus. Aminazin estää psykoosin tärkeimmät ilmenemismuodot - hallusinaatiot, harhaluulot, aggressiivisuus, ja myös vähentää psykomotorista kiihtymistä, motorista aktiivisuutta. Tämä ominaisuus on luontainen vain neuroleptikoille eikä se ole tyypillistä rauhoittaville aineille ja rauhoittaville aineille.

    Neuroleptinen vaikutus. Aminaziini aiheuttaa emotionaalista välinpitämättömyyttä, ts. tukahduttaa sekä negatiiviset että positiiviset tunteet säilyttäen samalla selkeän tietoisuuden ja yhteyden; estää estyneen refleksiaktiivisuuden ja jopa vaimentaa vaaran välttämisen refleksin.

    Psyko-rauhoittava vaikutus. Se koostuu yleisestä masennuksesta, motorisen aktiivisuuden vähenemisestä, suuntautumisreaktioista, uneliaisuudesta. Tämä vaikutus liittyy histamiinireseptorien ja alfa-adrenoreceptorien tukkeutumiseen aivokannan retikulaarisessa muodostumisessa.

    Myorelaxing-vaikutus. Aminaziini vähentää luustolihasten sävyä, koska se estää lihaskudoksen supraspinaalista säätelyä, joka johtuu basaalisista ytimistä.

    Tehostava vaikutus. Vahvistaa ja pidentää unilääkkeiden, nukutusaineiden, antihistamiinien ja kipulääkkeiden toimintaa.

    Antiemetic vaikutus. Aminatsiini estää oksentelua ja hikkauksia dopamiinireseptorien tukkeutumisen seurauksena emeettikeskuksen laukaisualueella. Lääkkeet estävät ja lievittävät pahanlaatuisten kasvainten säteilyn ja kemoterapian aiheuttamaa oksentelua, digitalisvalmisteiden yliannostusta jne.

    Hypoterminen vaikutus selittyy hypotalamuksen lämmönsäätelykeskuksen (lämmöntuotannon väheneminen) ja perifeeristen astioiden laajenemisen estämisellä (lämmönsiirron lisääntyminen).

    Hypotensiivinen vaikutus liittyy hypotalamisten keskusten inhibitioon, aminaasin z-adrenergiseen estoon ja antispasmodisiin ominaisuuksiin, samoin kuin kompensoivien vasokonstriktiivisten refleksien tukahduttamiseen ja sydämen supistumisen voimakkuuden vähenemiseen.

    Antihistamiinivaikutus, joka liittyy H-estoon1-histamiinireseptorit.

    Aminatsiini dopamiinireseptorien salpauksen kautta rikkoo hypotalamuksen valvontaa aivolisäkkeen tropiisten hormonien tuottamiseksi ja vapauttamiseksi (prolaktiinin eritys lisääntyy ja kortikotropiini, somatotrooppinen hormoni vähenee).

    M-antikolinerginen vaikutus: pienentynyt rauhaseritys, ruoansulatuskanavan motiliteetin heikkeneminen jne.

    1. Skitsofrenian eri muotojen, akuutin psykoosin, aivovammojen (rauhan aikaansaamiseksi) hoitoon.

    2. Anestesiakäytössä anestesian, unilääkkeiden, kipulääkkeiden tehostamiseksi.

    3. Alkoholin vieroitusoireyhtymällä.

    4. Antiemeettinä (oksentelu, joka liittyy anestesiaan, sytostaattien käyttöön, sädehoitoon) ja mykoottisiin lääkkeisiin.

    5. Luoda keinotekoinen hypotermia (operaatioilla sydämessä, aivoissa) sekä pahanlaatuisella hypertermialla.

    Extrapyramidaaliset häiriöt (Parkinsonin oireyhtymä), joka ilmenee motorisina häiriöinä, vapinaa, lihasjäykkyyttä; liittyy dopamiinireseptorien tukkeutumiseen neostriatumissa.

    Pitkäaikainen tapaaminen kehittää masennusta.

    Affektiiviset tilat (huonovointisuus, tyhmyys, kyyneleisyys).

    Katalepsia (kreikkalaiselta. Katalepsis - takavarikointi, säilyttäminen), liikehäiriö - henkilön jäädyttäminen hänen käyttöönotetussa tai annetussa asennossaan

    Kun sitä annetaan parenteraalisesti, verenpaine voi laskea jopa ortostaattiseen romahtamiseen asti.

    Pitkäaikainen hoito aiheuttaa ihottumaa, kontaktidermatiittia, valoherkkyyttä voi kehittyä.

    7. Endokriinihäiriöt (yleensä palautuva): ruumiinpaino nousee liikalihavuuteen asti, kuukautiskierto häiriintyy, teho laskee jne.

    8. Melaniinin muodostumisen vuoksi iho muuttuu keltaisen ruskeaksi tai punertavaksi. Tämä pigmentti voi esiintyä maksassa, munuaisissa, aivoissa, verkkokalvossa ja sarveiskalvossa.

    9. Glaukooma, mydriaasi, majoitushäiriöt, suun kuivuminen, käheys, nielemisvaikeudet, ummetus, kolestaasi (m-kolinergisten reseptorien esto).

    11. Johtokyvyn loukkaukset.

    12. Verenmuodostuksen loukkaukset (leukopenia, anemia, trombosytopenia).

    13. Pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä - lisääntynyt luustolihaksen sävy, verenpaine, verenpaineen vaihtelut, takykardia, sekavuus.

    Haloperidoli on tehokas antipsykoottinen ja antiemeettinen aine. Toisin kuin fenotiasiinit, ei ole käytännöllisesti katsoen mitään m-antikolinergisiä esto-ominaisuuksia, ja block-adreno-esto-ominaisuudet eivät ole yhtä ilmeisiä.

    Haittavaikutukset: parkinsonismi ja muut liikehäiriöt, uneliaisuus, galakorröa, kuukautiskierron häiriöt, rytmihäiriöt, pahanlaatuinen neuroleptinen oireyhtymä.

    Droperidolilla on nopea, vahva, mutta lyhytaikainen vaikutus, sillä on voimakas antipsykoottinen, antiemeettinen vaikutus. Käytetään fentanyylin (neuroleptanalgesia) anestesiakäytössä. Joskus käytetään hypertensiivisten kriisien helpottamiseen.

    Chlorprothixen estää dopamiinia, serotoniinia, histamiinia ja adrenoreceptoreita. Se yhdistää rauhoittavan ja antipsykoottisen vaikutuksen kohtuulliseen masennuslääkkeeseen. Harvoin aiheuttaa ekstrapyramidaalisia häiriöitä.

    Antipsykoottiset lääkkeet

    Antipsykoottiset lääkkeet tai psykoosilääkkeet ovat psykotrooppisia lääkkeitä, jotka on tarkoitettu ensisijaisesti psykoottisten sairauksien hoitoon; niiden perinteinen nimi on psykoosilääkkeet.

    Sisältö

    Historia ja yleiset ominaisuudet

    Ennen neuroleptisten löydösten käyttöä kasviperäisiä lääkkeitä (belladonna, henbane, opiaatit), bromideja, laskimonsisäistä kalsiumia ja huumausainetta käytettiin pääasiassa psykoosin hoitoon. 1900-luvun loppupuolella psykoosin hoidossa käytettiin litium- ja antihistamiineja. Lisäksi käytettiin insuliinikomiteaa ja elektrokonvulsiivista hoitoa sekä psykokirurgiaa (leukotomia). [1]

    Hyvin ensimmäinen neuroleptinen aine oli klooripromasiini (aminaziini), joka syntetisoitiin antihistamiinilääkkeeksi vuonna 1950; sen tehokkuus löydettiin vuonna 1952 alustavia testejä tehtäessä; on tullut markkinoille ja sitä on käytetty laajalti vuodesta 1953 anestesian ja rauhoittavan aineen, myös skitsofrenian, tehostamiseksi [2]. Alkaloidireserpiiniä käytettiin myös neuroleptisenä lääkkeenä, joka sitten antoi tehokkaampia lääkkeitä sen suhteellisen alhaisen antipsykoottisen aktiivisuuden vuoksi [3].

    Termiä "neuroleptikot" (antiikin kreikkalainen νευρον - hermosto, hermosto; antiikin kreikkalainen ληνη - retentio) käytetään usein antipsykoottisten lääkkeiden ensimmäisen sukupolven nimellä (noin 1950-1970). Termi ehdotettiin vuonna 1967, kun ensimmäisten psykotrooppisten lääkkeiden luokittelu kehitettiin [3]. Nimi liittyy neuroleptisen oireyhtymän (tyypillisten neurologisten ja henkisten sivuvaikutusten) kehittymiseen psykoosilääkkeiden käytön seurauksena. Niinpä "neuroleptisen aineen" käsite viittaa pääasiassa lääkkeisiin, joilla ei ole vain voimakasta antipsykoottista aktiivisuutta, vaan se voi usein aiheuttaa ekstrapyramidaalisia oireita. Aluksi uskottiin, että antipsykoottisen vaikutuksen kehittyminen on mahdotonta ilman ekstrapyramidaalisten häiriöiden ilmaantumista ja että terapeuttinen vaikutus voidaan korreloida ja mitata näiden neurologisten sivuvaikutusten vakavuudesta [4]. Uuden sarjan lääkkeet (klotsapiini, risperidoni, olantsapiini, ketiapiini jne.), Joita kutsutaan epätyypillisiksi psykoosilääkkeiksi, aiheuttavat tyypillisille neuroleptikoille tyypillisiä sivuvaikutuksia paljon harvemmin.

    Aikaisemmin antipsykoottisia aineita kutsuttiin myös "suuriksi rauhoittaviksi" (suuriksi rauhoittaviksi aineiksi) tai "ataraktiksiksi" (ataraktiikaksi), koska niillä on ilmeinen rauhoittava, hypnoottinen ja rauhoittava-ahdistuneisuusvaikutus ja erityinen välinpitämättömyys ulkoisiin ärsykkeisiin ("ataraxia"). Tämä nimi on vanhentunut, koska kaikilla psykoosilääkkeillä ei ole rauhoittavaa ja hypnoottista vaikutusta, ja joillakin niistä on päinvastoin jopa aktivoiva, inhiboiva ja energisoiva vaikutus, joka on erityisen havaittavissa pieninä annoksina.

    Ensimmäinen epätyypillinen antipsykoottinen klotsapiini (atsaleptiini) kehitettiin vuonna 1960; useimmat muut epätyypilliset psykoosilääkkeet kehitettiin 1990-luvulla. Viimeisimpien tietojen mukaan antipsykoottisten aineiden jakautuminen tyypilliseen ja epätyypilliseen, farmakologisen vaikutuksensa perusteella, saattaa olla tarpeen harkita uudelleen, koska epätyypilliset psykoosilääkkeet eroavat merkittävästi niiden toimintaperiaatteesta, tehokkuudesta ja sivuvaikutuksista [5].

    todistus

    Antipsykoottisten aineiden pääasiallinen ominaisuus on kyky vaikuttaa tehokkaasti tuottaviin oireisiin (harhaluulot, hallusinaatiot ja pseudohallusinaatiot, illuusiot, mielenterveyshäiriöt, käyttäytymishäiriöt, psykoottinen kiihtyminen ja aggressiivisuus, mania). Lisäksi psykoosilääkkeitä (erityisesti epätyypillisiä) määrätään usein depressiivisen ja / tai negatiivisen, ns. puutosoireet (apato-abulia, emotionaalinen litistyminen, autismi, desocialization jne.). Jotkin lähteet ovat kuitenkin ilmaisseet epäilyksensä näiden aineiden kyvystä vaikuttaa puutteellisiin oireisiin erillään tuottavasta [6] [1]: ei ole tehty tutkimuksia epätyypillisten psykoosilääkkeiden tehokkuudesta vallitseviin negatiivisiin oireisiin [6]. Oletetaan, että ne eliminoivat vain ns. Sekundaariset negatiiviset oireet, jotka johtuvat harhaluulojen ja hallusinaatioiden vähenemisestä psykoottisilla potilailla, huumeiden parkinsonismin vähenemisestä, kun ne käännetään tyypillisistä neuroleptisistä epätyypillisiin [7] [1] tai masennusoireiden vähentämiseen [1].

    Epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö on yleistä bipolaarisessa masennuksessa. Usein käytäntö, jolla määrätään pieniä annoksia suuria antipsykoottisia aineita (trifluoratsiini, perfenatsiini, flupentiksoli jne.) Tai "lieviä", "pieniä" psykoosilääkkeitä (tioridatsiini, alimematsiini jne.) Neuroottisiin ja ahdistuneisuushäiriöihin, paniikkihäiriöön, fobioihin ei ole perusteltua, koska näiden lääkkeiden erityistä ahdistusta, paniikkia ja antofobista vaikutusta ei ole vahvistettu satunnaistetuilla kontrolloiduilla tutkimuksilla [8].

    Toimintamekanismi ja tärkeimmät vaikutukset

    Kaikilla nykyisin tunnetuilla psykoosilääkkeillä on yhteinen antipsykoottisen vaikutuksen mekanismi, koska ne vähentävät hermoimpulssien siirtoa niissä aivojärjestelmissä, joissa dopamiini on hermoimpulssien lähetin [9]:

    • Mesolimbinen polku. Dopaminergisen siirron vähentäminen tällä tavalla on välttämätön edellytys antipsykoottiselle vaikutukselle [10], mikä merkitsee tuottavien oireiden (harhaluulot, hallusinaatiot jne.) Poistamista.
    • Mesokortikaalinen polku [11]. Uskotaan, että dopamiinitason lasku mesokortikaalisella alueella johtaa tällaisten skitsofrenian oireiden esiintymiseen negatiivisina häiriöinä [12] [13] (affektiivinen tasoitus, apatia, puheen köyhyys, anhedonia, desocialization jne. [14]) ja kognitiiviset häiriöt [12] [13] (huomion puute, työmuisti, toimeenpanotoiminnot [14]). Dopamiinireseptorien esto mesokortikalisella polulla voi pitkittyneen hoidon avulla tyypillisillä antipsykoottisilla aineilla johtaa negatiivisten häiriöiden lisääntymiseen [15] sekä kognitiivisen toimintahäiriön lisääntymiseen ja aivojen korkeampien integraatiotoimintojen katkeamiseen [16].
    • Nigrostriative path. Dopamiinin salpaaminen tällä tavalla johtaa tyypillisiin neurolepteillä neurologisia sivuvaikutuksia (ekstrapyramidaalioireet) [10]: (parkinsonismi, akatisia, dystonia, kurkkumätää, syljeneritystä, akuutti ja tardiivi dyskinesia), havaittiin yli 60%: ssa tapauksista hoidossa tyypillinen psykoosilääkkeiden [7].
    • Tuberoinfundibulaarinen polku. Dopamiinin esto on vastuussa prolaktiinipitoisuuden lisäämisestä veressä [10], joka voi aiheuttaa useita muita sivuvaikutuksia: galakorrhea, gynekomastia, kuukautiskierron häiriöt, seksuaalinen toimintahäiriö, masennus, osteoporoosin lisääntynyt riski, syöpäpatologian kehittymisvaara, hedelmättömyys, hypofyysi [17]. [18].

    Hypotalamuksen vaikutuksesta neuroleptit inhiboivat myös kortikotropiinin ja somatotrooppisen hormonin erittymistä [3]. Impulssien siirron väheneminen liipaisuvyöhykkeen ja oksentamiskeskuksen dopamiinin hermosoluissa tarjoaa antiemetiikan, joka on ominaista monille antipsykoottisille aineille.

    Kaikille nykyaikaisille antipsykoottisille lääkkeille on tunnusomaista niin sanotun antipsykoottisen kynnyksen ilmiö, jonka alapuolella antipsykoottista vaikutusta ei toteuteta, ja vain epäspesifiset vaikutukset näkyvät - hypnoottinen, rauhoittava ja ahdistuneisuus, tai päinvastoin aktivointi ja estäminen sekä antiemeettinen. Antipsykoottista vaikutusta varten tarvitaan vähintään 65%: n dopaminergisen aktiivisuuden esto (ensisijaisesti D2-tyypin reseptorit); prolaktiinin lisääntyminen tapahtuu, kun 72%: n tai useampia reseptoreita estetään; ekstrapyramidaalihäiriöt - 78% tai enemmän [19].

    Blockade α1-antipsykoottiset neuroleptit johtavat verenpaineen alenemiseen, ortostaattiseen hypotensioon, verisuonia laajentaviin oireisiin, huimauksen, uneliaisuuden kehittymiseen; H1-histamiini - hypotensio, lisääntynyt hiilihydraattien kysyntä ja lisääntynyt paino [20], sedaatio [21].

    Asetyylikoliinireseptorien esto liittyy joidenkin antipsykoottisten aineiden antikolinergisiin sivuvaikutuksiin: kognitiivisten häiriöiden mahdollisuus, suun kuivuminen, ummetus [22], majoituksen häiriöt, lisääntynyt silmänpaine, lisääntynyt syke [20].

    5-HT-blokaatti1A reseptori aiheuttaa joidenkin antipsykoottisten aineiden masennuslääkkeen ja anksiolyyttisen (anti-ahdistus) vaikutuksen; 5-HT-blokaatti2A - ekstrapyramidaalisten häiriöiden ehkäisy [22] ja negatiivisten oireiden vähentäminen [12].

    Antipsykoottien vaikutus lipidiaineenvaihduntaan, jolla on suuri lääkeaineen kuormitus, liittyy merkittävään sydän- ja verisuonitautien riskiin, sydäninfarktin ja aivohalvauksen riskiin [23] [24]; Dyslipidemia ja ruumiinpainon jyrkkä nousu antipsykoottisia lääkkeitä käytettäessä voivat myös aiheuttaa tyypin 2 diabeteksen alkamisen [25]. Sydän- ja verisuonisairauksien riski on erityisen suuri potilailla, jotka saavat yhdistelmähoitoa tyypillisten ja epätyypillisten psykoosilääkkeiden kanssa [23]. Epätyypilliset psykoosilääkkeet aiheuttavat todennäköisemmin aivohalvauksen ja diabeteksen kuin tyypilliset [26] [27] ja aiheuttavat suuremman painonnousun verrattuna haloperidoliin [5]. Iäkkäillä ihmisillä antipsykoottiset aineet aiheuttavat keuhkokuumeen riskin nousun 60% [28].

    Ryhmä tyypillisiä antipsykoottisia aineita vaikuttaa pääasiassa dopamiinireseptoreihin ja estää yleensä 75-80% D2-reseptoreista, mikä on liiallista psykoosien hoidossa; epätyypillinen ryhmä vaikuttaa vähäisemmässä määrin dopamiinin aineenvaihduntaan - serotoniinin ja muiden neurotransmitterien metaboliaan; vastaavasti ne eivät todennäköisesti aiheuta ekstrapyramidaalisia häiriöitä, samoin kuin negatiivisia oireita ja neurokognitiivista alijäämää.

    Kognitiivinen vaikutus

    Avoimista tutkimuksista saatujen tietojen perusteella oletettiin, että epätyypilliset psykoosilääkkeet ovat tehokkaampia kuin neurokognitiivisen vajaatoiminnan hoidossa. Mutta ei ole olemassa vakuuttavia todisteita epätyypillisten psykoosilääkkeiden vaikutuksesta neurokognitiivisiin häiriöihin, monet tehdyistä tutkimuksista osoittavat metodologista heikkoutta (P.D. Harvey, R.S. Keefe). Kahden vuoden kaksoissokkoutetussa RCT: ssä, joka on rakennettu aiempien menetelmävirheiden avulla, M.F. Green et ai. verrattiin haloperidolin vaikutuksia pienillä annoksilla ja risperidonilla; verbaalisen muistin toiminnallista tilaa kuvaavissa indekseissä ei havaittu merkittäviä eroja. Kaksoissokkoutetussa RCT: ssä, jonka suoritti R.S. Keefe et al., On osoitettu, että haloperidolihoidolla pienillä annoksilla ja olantsapiinilla oli positiivinen vaikutus neurokognitiivisiin indikaattoreihin, mutta lääkkeiden välillä ei ollut merkittäviä eroja. [29]

    Kuten jotkut tarkkailijat huomauttavat [30], pienissä yritysrahoitetuissa tutkimuksissa on havaittu positiivinen kognitiivinen vaikutus, joka johtuu vain uusista lääkkeistä. Suuri tutkimus kognitiivisesta vaikutuksesta riippumattoman CATIE-tutkimuksen puitteissa osoitti, että sekä perfenatsiini että uudet työkalut vaikuttavat kognitiivisten alijäämien lievittämiseen samoin ja pienin [31]. Ja vuonna 2007 tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin, että parannetut indikaattorit voivat syntyä, koska potilaat mukautuvat toistuviin testeihin, jotka edustavat oppimisvaikutusta (käytännön vaikutus) [30] [32].

    Kysymys sukupolven 1 ja 2 antipsykoottien vaikutuksista kognitiiviseen palloon on edelleen kiistanalainen; Jotta voitaisiin luoda riittävät menetelmät kognitiivisten indikaattorien mittaamiseksi skitsofreniassa ja johdonmukainen terapeuttisten menetelmien etsiminen, Kalifornian yliopisto perusti yhdessä NIMH: n kanssa MATRICS-hankkeen (mittaus- ja hoitotutkimus skitsofrenian kognition parantamiseksi, mittaus- ja hoitomenetelmien tutkimus kognitiivisen pallon parantamiseksi skitsofreniassa) [ 33].

    luokitus

    Tyypillisissä antipsykoottisissa aineissa päästetään:

    1. Sedatiivit (välittömästi sen jälkeen, kun niillä on estävä vaikutus): levomepromasiini, klooripromasiini, promazin, klooriproteksiini, alimematsiini, peritsiasiinit jne.
    2. Voimakas, toisin sanoen voimakas globaali antipsykoottinen vaikutus: haloperidoli, zuklopentiksoli, pipotiatsiini, tioproperatsiini, trifluoratsiini, flufenatsiini.
    3. Desinfiointi, eli jolla on disinfioiva, aktivoiva vaikutus: sulpiridi, karbidiini jne. [34]

    Toisen luokituksen mukaan voidaan tunnistaa:

      Fenotiatsiinit ja muut trisykliset johdannaiset: t

    • yksinkertaisella alifaattisella sidoksella (klooripromasiini, levomepromasiini, promazin, alimematsiini) on voimakas esto adrenergisten reseptorien ja asetyylikoliinireseptorien, voimakkaan sedatiivisen, kohtalaisen antikolinergisen vaikutuksen ja kohtalaisen kyvyn aiheuttaa ekstrapyramidaalihäiriöitä;
    • piperidiinisydämellä (peritsiasiinilla, pipotiasiinilla, tioridatsiinilla) on kohtalainen antipsykoottinen vaikutus, kohtalainen tai lievä ekstrapyramidaalinen ja neuroendokriininen haittavaikutus, selvä antikolinerginen vaikutus ja kohtalainen rauhoittava vaikutus;
    • piperatsiiniydin (trifluoratsiini, frenoloni, tioproperatsiini, perfenatsiini, proklorperatsiini, tioproperatsiini, flufenatsiini) kanssa estävät voimakkaasti dopamiinireseptorit, heikosti adrenoretseptorit ja asetyylikoliini; lievä rauhoittava ja antikolinerginen vaikutus, voimakas kyky aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.
  • Tioxanteenijohdannaiset (zuclopentixol, flupentixol, chlorprotixen), joiden vaikutus on suunnilleen sama kuin fenotiatsiinit piperidiinisydämen kanssa.
  • Substituoidut bentsamidit (amisulpridi, sulpiridi, sultopridi, tiapridi) toimivat samalla tavalla kuin fenotiatsiinit piperidiinisydämen kanssa.
  • Butyrofenonin johdannaiset (benperidoli, haloperidoli, droperidoli, trifluperidoli), vaikutus on suunnilleen sama kuin piperatsiinisydämen fenotiatsiinit.
  • Dibentsodiatsepiinijohdannaiset (ketiapiini, klotsapiini, olantsapiini).
  • Bentsisoksatsolijohdannaiset (risperidoni).
  • Bentsisotiatsolyyli-piperatsiinijohdannaiset (ziprasidoni).
  • Indolijohdannaiset (dikarbiini, sertindoli).
  • Piperatsinyylikinolinonijohdannaiset (aripipratsoli) [35] [36].
  • Neuroleptiska-Pidennä (psykoosilääkkeet depot) ovat flufenatsiinidekanoaatti (DITT depot), flupentiksoli dekanoaatti (fluanksol depot), tsuklopentiksoli dekanoaatti (klopiksol depot), tsuklopentiksoli asetaatti (klopiksol-akufaz), haloperidolidekanoaatti [37], risperidoni Konst (Konsta's rispolept) [38], piportil L4 [37].

    Neuroleptisen pitkän aikavälin edut: vakaampi lääkeaineiden pitoisuus veressä ja sopivampi lääkehoito, mahdollisuus kontrolloituun hoitoon potilailla, joilla ei ole vaatimustenmukaisuutta, alhaisemmat kustannukset, parempi toleranssi gastrointestinaalisia sairauksia sairastaville potilaille, mahdollisuus käyttää pienempiä annoksia korjaajia, ei peruutussyndrooma [37].

    Neuroleptisten pidennysten haittapuolena on se, että useimmat niistä kuuluvat tyypillisten neuroleptikoiden ryhmään ja edellyttävät siten korjaajien käyttöä; samasta syystä - vammautumismahdollisuus neuroleptikoiden pidentyessä pitkällä aikavälillä; kapea toiminnan spektri (älä poista negatiivisia oireita); mahdottomuus nopeiden helpotusten ilmaisemiseen haittavaikutuksista, jos lääkettä ei siedetä; vaikeuksia annosten laskemisessa ja annosteluissa; rajoitetut antipsykoottiset valinnat; pitkään odottamassa lääkkeen ilmeistä tehottomuutta eri antipsykoottisten aineiden yhdistelmän välttämiseksi; lääkkeen viimeisen injektion ajan tarkka seuranta [37].

    Huumeiden vuorovaikutus

    Vaikutukset vuorovaikutuksessa yksittäisten lääkeryhmien kanssa: [39]

    • Masennuslääkkeet. Toiminnan keskinäinen parantaminen.
    • Normi-kemialliset aineet (litiumvalmisteet). Mahdollinen hyperglykemia.
    • Parkinsonin vastaiset antikolinergiset aineet (syklodoli jne.). Lisääntynyt antikolinergiset sivuvaikutukset, mahdollinen hypertermia.
    • Parkinsonin vastaiset dopaminergiset aineet (levodopa jne.). Terapeuttisten (parkinsonismien) vaikutusten väheneminen.
    • Alkoholi, unilääkkeet, anestesia, antikonvulsantit. Lisääntynyt estävä vaikutus keskushermostoon.
    • Kipulääkkeillä. Lisääntynyt analgeettinen vaikutus.
    • Barbituraatit. Antipsykoottisten aineiden vaikutusten heikkeneminen pitkäaikaisella jakamisella.
    • Perifeeriset lihasrelaksantit. Lihan relaksanttien keston pidentäminen.
    • Estrogeenit. Neuroleptikoiden vaikutusten vahvistaminen.
    • Antasidit, simetidiini, ripulilääkkeet. Heikkenevä toiminta

    Pitkäaikaishoidon haittavaikutukset

    Tardiivinen dyskinesia, yliherkkyyspsykoosi ja puutosoireyhtymä

    Antipsykoottisten lääkkeiden antaminen voi johtaa dopamiinin yliherkkyyden kehittymisen vuoksi tardiivisen dyskinesian oireisiin ja psykoosin oireisiin, jotka pahentavat taustalla olevan häiriön kulkua [40]. Ns. affektiiviset häiriöt tai neurologiset häiriöt. Se voi tapahtua sekä huumeiden käytön taustalla että sen peruuttamisen yhteydessä, pienentämällä annosta tai siirtymällä antipsykoottiseen, joka sitoutuu heikommin dopamiinireseptoreihin [41]. On väitetty, että pitkäaikainen antipsykoottinen hoito voi tehdä joillekin potilaille alttiimpia psykoosille kuin sairauden luonnolliselle kulkulle [42] [41]; psykoosin toistumisen lisääntyminen ja vastustuskyvyn syntyminen joissakin tapauksissa liittyy antipsykoottisten aineiden pitkäaikaiseen käyttöön [41]. Tässä lausunnossa esitettiin vastalauseita ja sitä arvosteltiin [43] [44].

    Kuten yliherkkyys psykoosi, tardiivinen dyskinesia voi kehittyä erityisesti antipsykoottisten lääkkeiden vetäytymisellä (vieroitusoireyhtymä). Neuroleptisen vieroitusoireyhtymän tyypit ovat yliherkkyyden psykoosit, recoil-dyskinesia (paljastamaton dyskinesia), kolinerginen "recoil" -oireyhtymä ja jotkut muut epäspesifiset oireet. [45] Annosten asteittainen vähentäminen antipsykoottisen lääkkeen poiston myötä vähentää vieroitusoireyhtymän riskiä [10].

    Pitkittyneellä hoidolla neuroleptikoilla havaitaan myös neuroleptinen puutosoireyhtymä (neuroleptinen indusoitu alijäämäoireyhtymä, NIDS). Tämä haittavaikutus esiintyy pääasiassa potilailla, jotka käyttävät tyypillisiä suuriannoksisia antipsykootteja. Vuoden 2005 tietojen mukaan neuroleptinen puutosoireyhtymä esiintyy noin 80 prosentissa tyypillisiä antipsykoottisia potilaita [46].

    Rakenteelliset muutokset aivoissa

    Placebo-kontrolloidut tutkimukset kolmesta makakiryhmästä, jotka saivat haloperidolia tai olantsapiinia terapeuttisella annoksella 17–27 kuukautta, viittaavat aivojen painon ja tilavuuden merkittävään vähenemiseen johtuen neuroleptikoiden antamisesta, mikä on 8–11% [47] ja liittyy harmaan tilavuuden vähenemiseen, ja valkoista ainetta useilla aloilla. Harmaat aineen tilavuuden lasku johtui pääasiassa glialisolujen häviämisestä, 48 pääasiassa astrosyytistä (jopa 20% parietaalialueella) ja oligodendrosyytteistä (jopa 11%), [49] neuronien tiheyden lisääntyessä, joiden kokonaismäärä ei muuttunut. Julkaisuja seurasivat farmakologisten yritysten väitteet, joiden mukaan niiden lääkkeiden vaikutusta ei testattu asianmukaisesti eläinmalleissa ennen niiden saattamista markkinoille [50].

    Tutkija Nancy Andreasen uskoo, että lisääntyneen antipsykoottisten aineiden hallitsevan harmaahävikin menetys osoittaa lääkkeiden kielteistä vaikutusta [51] ja että neuroleptisten käyttö johtaa eturauhasen kuoren asteittaiseen atrofiaan [52]. Monet muut tutkijat, kuten Fuller Tori, arvostelevat tätä kantaa [53].

    Vuonna 2010 tutkijat J. Moncrieff ja J. Leo julkaisivat systemaattisen selvityksen aivojen magneettiresonanssikuvauksesta tehdyistä tutkimuksista, jotka tehtiin vertaamaan aivojen muutoksia potilailla, jotka käyttivät antipsykoottisia aineita ja potilaita, jotka eivät ottaneet niitä. 26 tutkimuksesta 14, mukaan lukien laajin, osoitti aivojen kokonaismäärän vähenemistä, harmaat aineet tai aivojen selkäydinnesteellä täytettyjen onteloiden määrän kasvua hoidon aikana. Niistä 21 tutkimuksesta, jotka koskivat potilaita, jotka eivät käyttäneet antipsykoottisia aineita tai ottaneet niitä vain pieninä annoksina, viisi osoitti eroja kontrolliryhmän kanssa; Aivojen tilavuuden muutoksia ei kuitenkaan havaittu kolmen tutkimuksen perusteella, jotka koskivat potilaiden ryhmiä, jotka eivät olleet ottaneet huumeita, huolimatta taudin pitkästä historiasta. Katsauksen tekijöiden mukaan antipsykoottiset lääkkeet voivat aiheuttaa aivojen muutoksia, jotka perinteisesti liittyvät skitsofrenian patofysiologisiin mekanismeihin [54].

    Perspektiivin kehitys

    Uusia antipsykoottisia lääkkeitä, mukaan lukien ne, jotka eivät liity D2-reseptorin salpaukseen, kehitetään [55]. Toiveita asetetaan metabotrooppisille glutamaattireseptorin agonisteille [56], joita FDA ei ole vielä hyväksynyt, mutta joilla on kliininen tutkimus antipsykoottista tehoa [57] [58].

    Ryhmä tutkijoita väitti kannabidiolin, kannabiksen luonnollisen komponentin, antipsykoottista vaikutusta [59] [60].