Aivohalvauksen primaarisen ja sekundäärisen ehkäisyn mittaukset

Toistuvan AI: n todennäköisyys lisääntyy merkittävästi henkilöillä, joilla on ollut useita aivohalvauksia tai TIA, sekä niillä, joilla on useita eri riskitekijöitä.

Huolimatta elintapojen muutosten äärimmäisestä merkityksestä ja tieteellisestä pätevyydestä (tupakoinnin lopettaminen, alkoholin kulutuksen rajoittaminen, liikunnan yksilöllisyys jne.) Sekä joillakin kirurgisilla lähestymistavoilla (kaulavaltimon endarterektomia, stenting kaulavaltimoiden brutto-stenoottisiin vaurioihin jne.) Toissijaisessa ehkäisyssä AI, perinteisempi on ennaltaehkäisyn huumeiden polku, jonka yhteydessä aiomme jatkaa sen perusperiaatteita.

AG ei ole vain merkittävä riskitekijä ensimmäisen AI: n kehittymiselle, vaan se lisää myös toistuvan aivohalvauksen riskiä sekä kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Tähän mennessä on tehty yhteenveto seitsemän suurta verenpainetaudin tehokasta tutkimusta ja aivohalvauksen riskin samanaikaista vähenemistä 15 527 potilaalla [44], joka sisältyi havaintoon 3 viikosta 14 kuukauteen aivoverenkierron jakson jälkeen 2-5 vuoden ajan.

Kliinisessä tutkimuksessa PROGRESS on ensimmäinen laajamittainen prospektiivinen, julkaistu tutkimus verenpaineen kontrolloimiseksi, joka määritettiin aivohalvauspotilaiden sekundäärisen ennaltaehkäisyn aikana [43]. PROGRESS-tutkimuksen tulokset osoittivat, että pitkäaikainen (4-vuotias) antihypertensiivinen hoito, joka perustuu angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) inhibiittorin perindopriilin ja diureettisen indapamidin (ariphone) yhdistelmään, vähentää toistuvan aivohalvauksen esiintyvyyttä keskimäärin 28% ja suurten sydän- ja verisuonisairauksien (aivohalvaus) esiintymisestä., sydänkohtaus, akuutti verisuonten kuolema) keskimäärin 26%. Hypotensiivisen hoidon on osoitettu vähentävän aivohalvausta paitsi potilailla, joilla on korkea verenpaine, mutta myös normotikoilla, vaikka verenpainetautilla potilailla on huomattava vaikutus. Perindopriilin (4 mg / vrk) ja indapamidin (2,5 mg / vrk) yhdistelmä, jota käytettiin 5 vuotta, estää 1 toistuvan aivohalvauksen 14 potilaalla, joilla on ollut aivohalvaus tai TIA.

LIFE- ja ACCESS-tutkimusten [47] aikana saadut tiedot osoittavat, että tyypin 1 angiotensiini II -reseptoriantagonistien antamisella voi olla myös positiivinen vaikutus aivoverisuonisairauksiin. MOSES-tutkimuksen tulokset osoittivat, että äskettäin esiintyneiden sydän- ja verisuonitapahtumien lukumäärä ja aivoverisuonitapahtumien kokonaismäärä vähenivät potilailla, joilla on aivohalvaus, eprosartaanihoidolla, ja tämän angiotensiini II -reseptorin salpaajan esiintyvyys nitrendipiiniin verrattuna potilaan ennaltaehkäisevän vaikutuksen suhteen. suuresta riskistä.

Yhteenvetona julkaistujen tutkimusten tuloksista verenpainetta alentavaa hoitoa suositellaan kaikille TIA- tai AI-potilaille akuutin ajanjakson jälkeen riippumatta siitä, onko verenpainetaudin historiaa pyritty estämään toistuvien aivohalvausten ja muiden verisuonionnettomuuksien ehkäisemiseksi. Verenpaineen verenpaineen optimaalista strategiaa, verenpaineen absoluuttista tavoitetasoa ja verenpaineen alenemisen astetta todisteisiin perustuvan lääketieteen näkökulmasta ei ole vielä määritetty, ja se olisi määriteltävä tarkasti yksilöllisesti. Suositeltu verenpaineen lasku keskimäärin on 10/5 mm Hg. Art. on tärkeää välttää sen jyrkkä lasku, ja kun valitaan tietty lääkehoito, on myös tarpeen ottaa huomioon potilaan okklusiivinen päävartioiden ja niihin liittyvien sairauksien (munuaisen, sydämen, diabeteksen jne. patologiat) ekstrakraniaalisten osien vaurio.

13 lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa arvioitiin statiinin käytön tehokkuutta ja turvallisuutta sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla, ilmeni, että niiden käyttö estää keskimäärin 1 aivohalvauksen 143 potilaalla neljän vuoden hoidon aikana. Tämän perusteella statiiniresepti otettiin mukaan Yhdysvaltojen pakollisten lääkkeiden luetteloon sepelvaltimotautia sairastaville potilaille, joilla on kohonnut kolesterolitaso aivohalvauksen estämiseksi.

Erityistä huomiota on kiinnitettävä sydänsuojaustutkimukseen, joka tehtiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa vuosina 1994-2001 ja johon osallistui yli 20 000 potilasta simvastatiinin käytön tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi sepelvaltimotautia sairastavilla potilailla. Sen havaittiin vähentävän aivohalvauksen riskiä 27%, kun simvastatiinia käytettiin annoksella 40 mg / vrk, ja suurin vaikutus havaittiin IHD-potilailla, joilla oli aivohalvaus, sekä diabeettisilla potilailla, vanhuksilla ja perifeeristen valtimoiden tappioilla [19]. On tärkeää huomata, että simvastatiinin käytön positiivinen vaikutus havaittiin paitsi kokonaiskolesterolin ja matalan tiheyden lipoproteiinikolesterolin korkealla tasolla myös normaalissa ja jopa alhaisessa veressä. Tämä osoittaa, että aivohalvauksen ja muiden sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisy statiinien yhteydessä ei liity vain lipidien alentavaan toimintaan, vaan myös niiden muihin vaikutuksiin, joista keskustellaan verisuonten endoteelifunktion parantamisesta, verisuonten sileiden lihassolujen proliferaation estämisestä, verihiutaleiden aggregaation tukahduttamisesta ja muut [19].

Siten määrätty hypolipideminen hoito yhdessä elämäntapamuutosten ja ruokavalion suositusten kanssa potilaille, joilla on AI- tai TIA-hoito, jossa on kohonnut kolesteroli, sepelvaltimotauti tai ateroskleroosi.

Diabeteksen ilmentymien korjaus

Iskeemisen aivohalvauksen saaneista potilaista diabetes mellituksen esiintyvyys eri tutkimuksissa vaihtelee 15 - 33% [35, 38, 54]. Diabetes mellitus on kiistaton riskitekijä aivohalvaukselle [34, 50], mutta ei ole paljon todisteita diabeteksen roolista toistuvan aivohalvauksen riskitekijänä [33, 41].

Jatkuva ja riittävä verenpaineen hallinta diabetesta sairastavilla potilailla johtaa merkittävästi aivohalvausten esiintymistiheyteen. Näin ollen Yhdistyneen kuningaskunnan prospektiivinen diabeteksen tutkimus (UKPDS) osoitti 44%: n vähenemisen toistuvan aivohalvauksen riskistä diabetesta sairastavilla potilailla, joilla oli kontrolloitu hypertensio, verrattuna potilaisiin, joilla on alhainen kontrollitaso [53]. Joissakin muissa tutkimuksissa on myös korreloitu aivohalvauksen ja / tai muiden sydän- ja verisuonitapahtumien riskin väheneminen BP-kontrollilla diabetes mellituspotilailla [20, 24, 31, 48]. Kaikista verenpainelääkkeistä ACE: n estäjien katsotaan vaikuttavan parhaiten aivohalvauksen ja muiden sydän- ja verisuonitapahtumien tuloksiin tässä potilasryhmässä [24, 49]. Lisäksi ACE: n estäjät ja angiotensiinireseptorin salpaajat osoittivat hyvää vaikutusta diabeettisen polyneuropatian etenemisen ja mikroalbuminurian vakavuuden vähentämiseen [36, 37]. American Diabetes Associationin suositusten mukaan joko ACE: n estäjien tai angiotensiinireseptorin salpaajien tulisi olla läsnä diabetes mellitus- ja hypertensiopotilaiden hoidossa [12].

Glykemian oikea-aikainen ja optimaalinen hallinta, joka johtaa mikroangiopatioiden (nefropatian, retinopatian, perifeerisen neuropatian) vähenemiseen [40, 42, 45], on myös erittäin tärkeä aivohalvauksen ja muiden sydän- ja verisuonitautien ennaltaehkäisyyn ja sekundaariseen ehkäisyyn [12, 28, 34].

Siten AI: n sekundäärisen ehkäisemisen perustana diabetes mellituksessa on riittävä verenpaineen ja glykemian hallinta.

On todettu, että yli 67 prosentilla kaikista aivohalvauksista on sydänpatologia; Krooninen eteisvärinä voi edeltää noin 15 prosentin kehittymistä kaikista aivohalvauksista. On osoitettu, että antikoagulanttiterapia vähentää uusien aivohalvausten esiintymistä eteisvärinästä 12%: sta 4%: iin [7, 8].

Ns. Suun kautta otettavia antikoagulantteja, lääkkeitä, jotka vaikuttavat suoraan veren hyytymistekijöiden muodostumiseen maksassa estämällä E-vitamiinin epoksidireduktaasia (varfariinia, dikoumariinia, syncumaria, fenyyliä), käytetään laajalti lääkkeinä, joita käytetään antikoagulanttihoitoon AI: n sekundaarisessa ennaltaehkäisyssä. Lääkkeiden annokset, jotka varmistavat antikoagulanttihoidon maksimaalisen tehokkuuden, riippuvat suuremmassa määrin potilaan yksilöllisestä herkkyydestä, ja siksi kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR) protrombiinitestiä käytetään tällä hetkellä hoidettavan hoidon kontrollina.

Nykyään todisteisiin perustuvan lääketieteen mukaan suun kautta antikoagulantteja suositellaan sekundaarisen ennaltaehkäisyn käyttöön potilaille, joilla on eteisvärinä, joilla on ollut aivohalvaus (ylläpitämällä optimaalinen INR-taso 2–3), sekä potilaat, joilla on todennettu sydän- ja aivohalvaus (INR 2– 3). Kaikilla potilailla, joille on tehty proteesin sydänventtiileillä tehty leikkaus, on myös osoitettu olevan antikoagulanttiterapiaa, joka ylläpitää INR-tasoa 3-4 [7].

Huolimatta AI: n patogeenisesta polymorfismista, useimpien AI-alatyyppien perusta on verihiutaleiden lisääntynyt aggregaatiokyky, joka johtuu siitä, että verihiutaleiden verihiutaleiden hoito on johtava tekijä toistuvan AI: n lääketieteellisessä ehkäisyssä.

Tämä postulaatti koskee ensisijaisesti lääkkeitä, joilla on verihiutaleiden antiaggregoitumisen mekanismi (verihiutaleiden vastaiset aineet). Lisääntyneen aktivoinnin ja verihiutaleiden aggregaation estäminen, joka on avain ja useimmissa aivoverisuonisairauksissa (CEH) - patogeenisen mekanismin aloittaminen, verihiutaleiden antiaggregantit parantavat mikroverenkiertoa ja siten aivojen perfuusiota yleensä. Tämän ryhmän valmisteita käytetään laajalti sekä CEH: n hoidossa että toistuvien iskeemisten aivoverenkiertohäiriöiden ehkäisyssä [7].

Monien tutkijoiden on vahvistanut verihiutaleiden estoaineiden käytön tehokkuuden toistuvan AI: n estämiseksi. 287 tutkimuksen meta-analyysin tulokset, joihin sisältyi 212 000 potilasta, joilla oli suuri okklusiivisten verisuonitapahtumien riski, totesivat, että verihiutaleiden vastaisen hoidon määrääminen pienensi nonfataalisen aivohalvauksen määrää keskimäärin 25% ja verisuonten kuolleisuutta 23% [7]. Lisäksi 21 satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa verrattiin verihiutaleiden verihiutaleiden hoitoa lumelääkkeeseen, tehdyn metaanalyysin mukaan 18,270 potilaalla, joilla oli aivohalvaus tai TIA, verihiutaleiden verihiutaleiden hoito johtaa 28%: n vähenemiseen ei-kuolemaan johtavan aivohalvauksen ja kuolemaan johtavan aivohalvauksen osalta 16% [13].

1. Aspiriinin kliininen teho AI: n sekundäärisessä ennaltaehkäisyssä osoitettiin ensimmäisen kerran vuonna 1977. Tämän jälkeen useissa kansainvälisissä lumekontrolloiduissa tutkimuksissa osoitettiin, että 50 - 1300 mg: n annoksena annettava aspiriini estää tehokkaasti toistuvia AI: tä tai TIA: ta [ 18, 22]. Kahdessa suuressa kansainvälisessä kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin eri aspiriiniannosten tehoa TIA: n tai AI: n potilaiden kanssa (1200 mg verrattuna 300 mg: aan päivässä ja 283 mg: a 30 mg: aan vuorokaudessa) [26, 51]. Molemmissa tutkimuksissa korkea ja pieni annos aspiriini oli tehokas estämään AI: tä, mutta suuremmat aspiriiniannokset liittyvät suurempaan ruoansulatuskanavan verenvuotoriskiin [13].

Aspiriinin vaikutusmekanismi liittyy vaikutukseen arakidonihapon kaskadiin ja syklo-oksigenaasin estoon. Viime vuosina on kuitenkin osoitettu asetyylisalisyylihapon vaikutusmekanismien moniarvoisuus, mukaan lukien neuroprotektiivisten vaikutusten kehittyminen.

Optimaalisten päivittäisten aspiriiniannosten valinnassa toistuvan aivohalvauksen ehkäisemiseksi tärkeässä asemassa ovat lääkkeen sivuvaikutukset: ruoansulatuskanavan limakalvon eroosion vaurio, toistuvien hemorragisten aivohalvausten lisääntyminen ja useat muut. Haitallisten maha-suolikanavan vaikutusten poistamiseksi on ehdotettu erilaisia ​​annostusmuotoja [8].

2. Tienopyridiinin tehoa arvioitiin kolmessa satunnaistetussa tutkimuksessa, joissa tutkittiin aivoverisuonitautia. CATS-tutkimuksessa verrattiin tienopyridiinin tehoa 250 mg: n vuorokausiannokseen verrattuna lumelääkkeeseen aivohalvauksen, sydäninfarktin tai verisuonitautien aiheuttaman kuoleman ehkäisyssä 1053 potilaalla, joilla oli AI, ja osoitettiin, että tienopyridiini johtaa 23%: n suhteellisen riskin vähenemiseen. tutkimuksen päätepiste [27]. TASS-tutkimus, jossa verrattiin tienopyridiinin (250 mg kahdesti vuorokaudessa) ja aspiriinin (650 mg kahdesti päivässä) tehoa 3069 potilaalla, joilla oli äskettäinen vähäinen aivohalvaus tai TIA [32], osoitti, että aivohalvauksen suhteellinen riski pieneni 21%. kesähavainto, sekä merkityksetön 9%: n vähennys lopputapahtumien (aivohalvaus, sydäninfarkti, verisuonten patologiasta johtuva kuolema) syntymisvaarassa tienopyridiiniä määrättäessä.

Tienopyridiinin yleisimmät sivuvaikutukset: ripuli (noin 12%), ruoansulatuskanavan oireet, ihottuma, verenvuotokomplikaatiot samanlaiset kuin aspiriinia käytettäessä. Neutropeniaa raportoitiin noin 2%: lla potilaista, jotka saivat tienopyridiiniä CATS- ja TASS-tutkimuksissa; erityisen vakavien komplikaatioiden esiintymistiheys oli kuitenkin alle 1%, lähes kaikissa tapauksissa ne olivat palautuvia ja hävisivät, kun lääke peruutettiin. Trombosytopeeninen purpura on myös kuvattu.

3. Klopidogreelin tehokkuus arvioitiin verrattuna aspiriiniin CAPRIE-tutkimuksessa [17]. Yli 19 tuhatta potilasta, joilla oli aivohalvaus, sydäninfarkti tai perifeerinen verisuonisairaus, satunnaistettiin saamaan aspiriinia annoksena 325 mg päivässä tai klopidogreelia annoksena 75 mg päivässä. Ensisijainen lopputapahtuma - AI, sydäninfarkti, verisuonten patologian aiheuttama kuolema - esiintyi 8,7% vähemmän klopidogreelihoitoa saaneilla potilailla verrattuna aspiriiniryhmään. Kuitenkin potilaiden, joilla oli aikaisemmin ollut aivohalvaus, alaryhmäanalyysi osoitti, että klopidogreelin saamisen riskin väheneminen oli merkityksetön. Kahdessa tutkimuksessa [15, 46] todettiin klopidogreelin (aspiriiniin verrattuna) suhteellisen suurempi tehokkuus diabetespotilailla ja potilailla, joilla on jo ollut iskeeminen aivohalvaus tai sydäninfarkti. Yleensä klopidogreeli on turvallisempi kuin aspiriini ja erityisesti tienopyridiini. Tienopyridiinin tavoin klopidogreeli aiheutti ripulia ja ihottumaa useammin kuin aspiriinia, mutta harvemmin - ruoansulatuskanavan oireita ja verenvuotoa. Neutropeniaa ei havaittu lainkaan, yksittäisissä raporteissa oli kyse trombosytopeenisen purpuran esiintymisestä [14].

Venäjän lääketieteen akatemian Neurologian tutkimuslaitoksessa tehdyssä tutkimuksessa klopidogreelillä on verihiutaleiden aggregaation tukahduttamisen lisäksi positiivinen vaikutus verisuonten seinän anti-aggregaatioon, antikoagulanttiin ja fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen, parantamalla endoteelin metabolisia toimintoja, normalisoimalla lipidiprofiili ja vähentämällä verisuonten oireiden vakavuutta potilailla, vankeilla. ruuhkautumista (CEH) metabolisen oireyhtymän taustalla [11].

MATCH-tutkimuksen tulokset [21] julkaistiin myös, joissa 7599 potilaalla, joilla oli AI tai TIA ja joilla oli muita riskitekijöitä, annettiin klopidogreeliä 75 mg: n annoksena tai yhdistelmähoitona, joka sisälsi 75 mg klopidogreeliä ja 75 mg aspiriinia päivässä. Tapahtumien yhdistelmää pidettiin ensisijaisena lopullisena tapahtumana: aivohalvaus, sydäninfarkti, verisuonten patologian aiheuttama kuolema tai iskeemisiin jaksoihin liittyvä toistuva sairaalahoito. Klopidogreelin monoterapian yhdistelmähoidossa ei ollut merkittäviä etuja primääristen lopputapahtumien tai toistuvien iskeemisten jaksojen vähentämisessä.

4. Yksi hyvin todistetuista verihiutaleiden vastaisista aineista angioneurologiassa on dipyridamoli.

Verihiutaleiden aggregaation väheneminen dipyridamolin vaikutuksesta liittyy verihiutaleiden fosfodiesteraasin tukahduttamiseen ja adenosiinideaminaasin estoon, mikä johtaa solunsisäisen cAMP: n lisääntymiseen verihiutaleissa [7]. Koska dipyridamoli on kilpailukykyinen adenosiinin antagonisti, se estää sitä ottamasta verisoluja (pääasiassa punasoluja), mikä johtaa adenosiinin plasmapitoisuuden kasvuun ja stimuloi verihiutaleiden adenylaattisyklaasin aktiivisuutta. Supistamalla cAMP: n ja cGMP: n fosfodiesteraasia dipyridamoli edistää niiden kerääntymistä, mikä lisää typpioksidin ja prostatsykliinin verisuonia laajentavaa vaikutusta. Toinen tärkeä dipyridamolin ominaisuus on vaikutus punasoluihin: dipyridamoli auttaa lisäämään niiden deformoituvuutta, mikä puolestaan ​​johtaa parempaan mikropiiristykseen [39]. Dipyridamolin vaikutukset ovat hyvin tärkeitä paitsi verisoluille myös verisuonten seinälle: havaitaan antioksidanttivaikutus, verisuonten seinän sileiden lihassolujen proliferaation tukahduttaminen, mikä edistää ateroskleroottisen plakin kehittymisen estämistä [25].

Dipyridamolin vaikutuksen moninaisuus, joka mainittiin, johti siihen näkemykseen, että dipyridamolin keskeinen rooli ei ole pelkästään verihiutaleiden vastainen, vaan laajempi stabilointi suhteessa verihiutaleiden metaboliseen pooliin, joka sallii verihiutaleiden sopeutumisen erilaisiin olosuhteisiin [25].

Dipyridamolin ja aspiriinin yhdistettyä annostelua on arvioitu useissa pienissä tutkimuksissa, joissa on mukana aivoverisuonten vajaatoimintaa sairastavia potilaita.

Ranskan Toulousen tutkimukseen sisältyi 400 potilasta, joilla oli aiempia TIA: ia. Lopullisessa lopputuloksessa ei havaittu merkittäviä eroja ryhmissä, jotka käyttivät aspiriinia annoksena 900 mg päivässä, aspiriinin ja dihydroergotamiinin, aspiriinin ja dipyridamolin tai dipyridamolin yhdistelmää yksinään ei saatu [30].

AICLA-tutkimuksessa satunnaistettiin 604 TIA: ta ja AI: tä saaneita potilaita saamaan lumelääkettä, aspiriinia 100 mg: n vuorokaudessa tai aspiriinia annoksella 1000 mg päivässä ja dipyridamolia annoksena 225 mg vuorokaudessa [16]. Verrattuna lumelääkkeeseen, aspiriini ja sen yhdistelmä dipyridamolin kanssa pienensivät AI: n riskiä yhtä lailla. Siten aspiriinin ja dipridamolin määräämisen selkeitä etuja ei saada. ESPS-1-tutkimuksessa (eurooppalainen aivohalvauksen ehkäisytutkimus) oli 2500 potilasta, jotka satunnaistettiin saamaan plasebo- ja aspiriini- ja dipyridamoli-yhdistelmähoitoa (225 mg päivässä dipyridamolia ja 975 mg aspiriinia) [52]. Verrattuna lumelääkkeeseen yhdistelmähoito alensi aivohalvauksen ja kuoleman yhdistettyä riskiä 33%, aivohalvauksen riskiä 38%. ESPS-1 ei arvioinut pelkästään aspiriinihoidon tehoa, joten dipyridamolin lisäannoksen vaikutusta ei ollut mahdollista arvioida.

ESPS-2-tutkimuksessa [23] 6602 potilasta satunnaistettiin indikaattorilla aivohalvauksesta tai TIA: sta, ottaen huomioon tärkeimmät riskitekijät, jotka vaikuttivat iskeemisen aivovaurion kehittymiseen, ja erilaisia ​​dipyridamoli- ja aspiriinisäätöjä käytettiin vertailevan analyysin suorittamiseen ESPS-tutkimuksen kanssa. 1. Aivohalvauksen riskin merkittävä väheneminen saavutettiin ottamalla vain aspiriinia 18%, vain dipyridamolia 16% ja aspiriinin ja dipyridamolin yhdistelmää 37%. Vähemmän kuoleman riskiä ei havaittu missään käytetyistä hoito-ohjelmista. Yhdistelmähoidon tehokkuutta verrattuna aspiriinimonoterapiaan havaittiin toistuvan aivohalvauksen riskin vähentämisessä (23%), se oli 25% korkeampi kuin dipyridamolihoidon tehokkuus [22].

Tutkimuksessa dipyridamolin käytöstä kroonista CEH-potilailla Venäjän lääketieteellisen akatemian neurologian tutkimuslaitoksessa kävi ilmi, että dipyridamolilla oli myönteinen vaikutus tärkeimpiin kliinisiin oireisiin ja vahvistettiin dipyridamolin eri annosten (75 mg vuorokaudessa ja 225 mg päivässä) antiaggregantivaikutus tässä potilasryhmässä. Todettiin, että dipyridamoli annoksella 225 mg päivässä on tehokkaampi verihiutaleiden verihiutaleiden aktiivisuudessa verrattuna 75 mg: n päivittäiseen annokseen potilailla, joilla on pidempi verisuoniprosessi ja toistuvat aivoverenkierron häiriöt. Tutkimuksessa todettiin myös, että verisuonten seinämien antiggregoitumisaktiivisuus parani dipyridamolihoidon taustalla 75 mg: n annoksella 3 kertaa päivässä [10].

Tällä hetkellä tehdään myös laajamittainen, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu PRoFESS-tutkimus (ehkäisymenetelmä toisen aivohalvauksen välttämiseksi), jotta voidaan määrittää aivohalvauksen sekundäärisen ehkäisyn mahdollisuus aspiriinia ja klopidogreeliä tai aspiriinia ja dipyridamolia käytettäessä.

Niinpä lääkkeiden spektri - verihiutaleiden vastaiset aineet - joilla on todistetut monikeskustutkimukset tehokkuudesta ja turvallisuudesta, on varsin laaja, ja siksi on loogista valita suun kautta otettavat aggregaatit.

Kun valitaan verihiutaleiden estoainetta AI: n tai TIA: n kärsimyksen jälkeen, on otettava huomioon useiden tekijöiden vaikutus. Samanaikainen somaattinen patologia, sivuvaikutukset, lääkkeen hinta voi vaikuttaa hoidon valintaan: monoterapia aspiriinilla, klopidogreelillä tai aspiriinin ja dipyridamolin yhdistelmällä. Aspiriinin alhaiset kustannukset mahdollistavat sen määrittelemisen pitkäaikaiseen käyttöön. Jos kuitenkin tarkastelet toisin, jopa pienen verisuonitapausten esiintymistiheyden havaitseminen, kun havaitaan dipyridamolia tai klopidogreeliä, viittaa lääkkeiden kustannusten ja tehokkuuden suhteeseen, joka on suhteellisen huomattavampi kuin aspiriinia käytettäessä. Potilaita, jotka eivät siedä aspiriinia allergioiden tai ruoansulatuskanavan sivuvaikutusten vuoksi, on myös kehotettava käyttämään klopidogreelia tai dipyridamolia. Aspiriinin ja klopidogreelin yhdistetty käyttö voi olla hyväksyttävää potilailla, joilla on äskettäin ollut akuutti sepelvaltimotukos tai stenttitoiminta [55]. Tällä hetkellä käynnissä olevan tutkimuksen tavoitteena on verrata suoraan klopidogreelin, aspiriinin ja dipyridamolin hitaasti vapautuneen muodon sekä aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmän tehokkuutta potilailla, joilla on aivohalvaus.

Hemostaasin syrjäytymisen käsite universaaliseksi patogeeniseksi tekijäksi aivoverenkierron iskeemisten häiriöiden kehityksessä [9] ja siten niiden ennaltaehkäisy on tullut tärkeä angioneurologian maamerkki. Tämän käsitteen puitteissa on vakuuttavasti esitetty yksilöllinen herkkyys tai päinvastoin potilaiden vastustuskyky verihiutaleiden vastaiselle hoidolle, jonka mekanismeja ei ole täysin ymmärretty. Toistaiseksi verihiutaleiden vastaisen hoidon valitseminen aivohalvauksen ja TIA: n jälkeen tulisi olla täysin yksilöllinen.

Niinpä suurten kliinisten tutkimusten tulosten käyttöönotto todisteiden periaatteisiin lääketieteen käytäntöön voi vaikuttaa merkittävästi aivoverisuonisairauksien kulkuun ja lopputulokseen. Tällä hetkellä, että toistuvien AI todistettu tehokkuus verenpainetta alentavaan, verihiutaleiden vastaiset aineet, antikoagulantit (sillä cardioembolic mekanismi ensimmäisen aivohalvaus tai TIA), statiinit, kaulavaltimon erdioembolicheskom mekanismi ensimmäinen aivohalvaus tai TIA), statiinit, endarterektomia (at karkea ahtauma sisemmän kaulavaltimon) [29 ]. Useiden lääkkeiden ennaltaehkäisevä käyttö potilailla, joilla on suuri aivoverisuonisairauksien riski, estää niiden kehittymisen, vähentää sairastuvuutta ja lisää elinajanodotetta. Ennaltaehkäisevien toimenpiteiden ohjelman [6] yksilöllinen valinta, eriytetty hoito riippuen kärsimän aivohalvauksen tyypistä ja kliinisestä muunnoksesta sekä erilaisten terapeuttisten vaikutusten yhdistelmä muodostavat terapeuttisen vaikutuksen ytimen AI: n sekundäärisessä ehkäisyssä. Valitettavasti nämä tieteellisesti perustuvat sekundäärisen ennaltaehkäisyn menetelmät ovat käytännössä liian alhaisia, mikä toisaalta selittää toistuvan AI: n korkean taajuuden ja toisaalta osoittaa sen ehkäisemisen mahdollisuuden maassamme.

Iskeemisen aivohalvauksen toissijainen ehkäisy: näkökulmat ja todellisuus

Professori V.A. Parfenov, S.V. Verbitskaya

MMA nimetty I.M. Sechenov

Aivohalvauksen sekundäärinen ennaltaehkäisy on tärkein potilailla, joilla on ollut vähäinen aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA). Iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n tarkka diagnoosi edellyttää neuroväristämistä (röntgen-tietokonetomografia - CT tai magneettikuvaus - MRI), ilman että diagnoosivirhe on vähintään 10%. Lisäksi ensimmäisen iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n syyn määrittämiseksi tarvitaan muita tutkimusmenetelmiä [1-5].

Tärkeimmät instrumentaaliset ja laboratoriotutkimusmenetelmät iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n syyn määrittämiseksi:

- kaulavaltimon ja nikaman valtimoiden ultraäänidupleksiskannaus (UDS);

- yleinen ja biokemiallinen verikoe.

Jos he eivät paljasta aivoverenkierron patologian mahdollisia syitä (ei ole merkkejä ateroskleroottisista vaskulaarisista vaurioista, sydämen patologiasta, hematologisista häiriöistä), lisätutkimus on osoitettu.

Muut instrumentaaliset ja laboratoriotutkimusmenetelmät iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n syyn määrittämiseksi:

- veren testaus antifosfolipidivasta-aineiden havaitsemiseksi;

- Aivojen angiografia (jos kyseessä on kaulavaltimon tai nikaman valtimon epäilty dissektointi, kaulavaltimoiden fibro-lihaksen dysplasia, Moya-Moyan oireyhtymä, aivojen arteriitti, aneurysma tai arteriovenoosinen epämuodostuma).

Potilaat, joilla on ollut iskeeminen aivohalvaus tai TIA, aivojen ateroskleroosin, valtimon verenpaineen tai sydämen patologian taustalla, edellyttävät ei-lääketieteellisiä menetelmiä aivohalvauksen toissijaiseen ehkäisyyn:

- tupakoinnin lopettaminen tai savustettujen savukkeiden määrän vähentäminen;

- alkoholin väärinkäytön kieltäminen;

- ylipainon lasku.

Terapeuttisina toimenpiteinä uudelleenkäytön todistetun tehokkuuden ehkäisemiseksi:

- epäsuorat antikoagulantit (joilla on sydän- tai aivohalvaus);

- kaulavaltimon endarterektomia (sisäisen kaulavaltimon stenoosi yli 70% halkaisijasta).

Verihiutaleiden vastaiset aineet ovat yksi johtavista paikoista iskeemisen aivohalvauksen sekundäärisessä ehkäisyssä [1-7].

Iskeemisen aivohalvauksen sekundäärisen ehkäisyn tehokkuus on osoitettu:

- asetyylisalisyylihappo 75 - 1300 mg / päivä;

- 500 mg vuorokaudessa oleva tiklopidiini;

- 75 mg klopidogreeliä vuorokaudessa;

- Dipyridamoli annoksena 225 - 400 mg / vrk.

Metaanalyysi tutkimuksista, joissa arvioitiin verihiutaleiden vastaisen aineen tehoa iskeemisen aivohalvauksen tai TIA: n jälkeen, osoitti, että ne vähentävät toistuvan aivohalvauksen, sydäninfarktin ja akuutin verisuonten kuoleman riskiä [7].

Asetyylisalisyylihappoa käytetään sydän- ja verisuonisairauksien (aivohalvaus, sydäninfarkti ja akuutti verisuonten kuolema) ehkäisemiseksi annoksina 30 - 1500 mg päivässä. Todettiin, että sydän- ja verisuonitautien esiintymistiheys pienenee, kun otetaan suuria annoksia (500–1500 mg / vrk) 19%: lla, kun annostellaan keskimääräisiä annoksia (160-325 mg / vrk) 26%: lla pieninä annoksina (75-150 mg) / päivä) 32% [7]. Hyvin pieniä annoksia asetyylisalisyylihappoa (alle 75 mg / vrk) on vähemmän tehokas, sydän- ja verisuonitautien esiintyvyys vähenee vain 13% [7]. Kun otetaan huomioon pienempi riski, että ruoansulatuskanavasta aiheutuu komplikaatioita käytettäessä keskimääräisiä ja pieniä annoksia asetyylisalisyylihappoa, sydän- ja verisuonisairauksien ehkäisemiseksi, asetyylisalisyylihapon käyttö annoksina 75 - 325 mg / päivä on optimaalinen [6, 7].

Noin 40 tuhatta iskeemista aivohalvausta sairastavan potilaan ennakoivan havainnon tulokset osoittivat, että asetyylisalisyylihapon käyttö varhain (kahden ensimmäisen päivän aikana) estää 9 toistuvaa aivohalvausta tai kuolemaa 1000 potilaalla yhden kuukauden hoidon aikana [10]. Asetyylisalisyylihapon nimittäminen ei ole vasta-aiheista myös silloin, kun iskeemisen aivohalvauksen diagnoosi ei ole osoitettu CT: llä tai aivojen MRI: llä, ja edelleen on tietty todennäköisyys (noin 5–10%) intraserebraalisesta verenvuodosta, koska asetyylisalisyylihapon käytön edut ylittävät mahdollisiin komplikaatioihin liittyvät riskit [10].

Siksi nykyisin iskeemisen aivohalvauksen saaneilla potilailla suositellaan antiaggregantteja taudin toisesta päivästä alkaen, mikä vähentää toistuvan aivohalvauksen ja muiden sydänsairauksien (sydäninfarkti, akuutti verisuonten kuolema) riskiä. Hoito akuutin iskeemisen aivohalvauksen aikana alkaa yleensä annoksella 150-300 mg asetyylisalisyylihappoa päivässä, mikä antaa nopean verihiutaleiden vastaisen vaikutuksen; tulevaisuudessa voit käyttää pienempiä annoksia (75-150 mg / vrk).

Todlopidiinin 500 mg / vrk ja asetyylisalisyylihapon (1300 mg / vrk) vertailevassa tutkimuksessa toistuvan aivohalvauksen esiintyvyys oli 48% pienempi potilailla, jotka ottivat tiklopidiinia kuin potilaiden ryhmässä, jotka käyttivät asetyylisalisyylihappoa ensimmäisen hoitovuoden aikana. Koko viiden vuoden seurantajakson aikana todettiin toistuvan aivohalvauksen väheneminen 24%: lla tiklopidiinia saaneiden potilaiden ryhmässä verrattuna asetyylisalisyylihappoa käyttävien potilaiden ryhmään [12].

Klopidogreelin ja asetyylisalisyylihapon tehokkuuden vertailevan tutkimuksen tulokset potilailla, joilla on suuri iskeemisten sairauksien riski, ovat osoittaneet, että 75 mg klopidrogeelin ottaminen merkitsevämmin kuin 325 mg asetyylisalisyylihapon ottaminen vähentää aivohalvauksen, sydäninfarktin tai akuutin verisuonten kuoleman esiintyvyyttä. Lähes 20 tuhatta potilasta, joilla oli iskeeminen aivohalvaus, sydäninfarkti tai perifeerisen valtimotaudin potentiaalinen havainto, osoitti, että potilaiden ryhmässä, jotka saivat 75 mg klopidrogeenia päivässä, aivohalvaus, sydäninfarkti tai akuutti verisuonten kuolema esiintyy harvemmin (5,32%: lla vuosi) kuin potilailla, jotka saivat 325 mg asetyylisalisyylihappoa (5,83%). Klopidogreelin etu on merkittävin potilaiden ryhmässä, joilla on suuri aivohalvauksen ja muiden sydän- ja verisuonitautien riski [6,7].

Dipyridamolin ja asetyylisalisyylihapon yhdistelmä on tehokkaampi kuin asetyylisalisyylihapon nimittäminen. On osoitettu, että dipyridamolin 400 mg / vrk ja 50 mg / vrk asetyylisalisyylihapon yhdistelmä vähentää aivohalvauksen riskiä 22,1% verrattuna reseptillä, joka on asetyylikisyylihapon annoksella 50 mg / vrk [11].

Tällä hetkellä asetyylisalisyylihappo on lääkeaine, joka on valittu verihiutaleiden vastaisista aineista aivohalvauksen sekundäärisen ehkäisyn yhteydessä [1-7]. Niissä tapauksissa, joissa asetyylisalisyylihappo on vasta-aiheinen tai sen vastaanotto aiheuttaa sivuvaikutuksia, muiden verihiutaleiden estoaineiden käyttö on osoitettu (dipyridamoli, tiklopidiini). Näihin verihiutaleiden vastaisiin aineisiin siirtyminen tai niiden yhdistäminen asetyylisalisyylihapon kanssa suositellaan myös tapauksissa, joissa asetyylisalisyylihapon antamisen aikana on kehittynyt toistuva iskeeminen aivohalvaus tai TIA.

Epäsuoria antikoagulantteja käytetään aivohalvauksen toissijaiseen ehkäisyyn potilailla, joilla on suuri embolisten komplikaatioiden riski [1-5]. Varfariinia määrätään annoksena 2,5–7,5 mg / vrk ja se vaatii jatkuvaa veren hyytymistason seurantaa optimaalisen annoksen valitsemiseksi. Viiden tutkimuksen varfariinin tehokkuuden meta-analyysi potilailla, joilla oli eteisvärinä, sydän- ja aivohalvauksen jälkeen tai TIA osoitti, että varfariinin säännöllisen käytön myötä iskeemisen aivohalvauksen riski pienenee 68% [8]. Joillakin potilailla, jotka käyttävät antikoagulantteja, on kuitenkin vasta-aiheista, joillekin potilaille on vaikea seurata säännöllisesti veren hyytymistä. Näissä tapauksissa käytetään verihiutaleiden vastaisia ​​aineita epäsuorien antikoagulanttien sijasta.

Varfariinin ja 325 mg: n asetyylisalisyylihapon tehokkuuden vertailu aterotromboottista tai laktaarista aivohalvausta saavilla potilailla ei osoittanut varfariinin etuja asetyylisalisyylihapon suhteen. Siksi tässä potilasryhmässä verihiutaleiden estoaineiden määrääminen on järkevämpää [7].

Vähärasvainen ruokavalio (hypokolesterolin ruokavalio) on erityisen tärkeä aivojen ateroskleroosin ja toistuvan iskeemisen aivohalvauksen ehkäisemiseksi. Jos hyperlipidemiaa havaitaan (kokonaiskolesterolipitoisuuden nousu yli 6,5 mmol / l, triglyseridit yli 2 mmol / l ja fosfolipidit yli 3 mmol / l, korkean tiheyden omaavien lipoproteiinien määrän lasku alle 0,9 mmol / l) suositellaan tiukempaa ruokavaliota. Jos potilaalla on vakavia ateroskleroottisia vaurioita kaulavaltimossa ja nikaman valtimoissa, ateroskleroosin etenemisen estämiseksi voidaan käyttää ruokavaliota, joka on hyvin vähärasvainen (vähentää kolesterolipitoisuutta 5 mg: aan päivässä). Jos kuuden kuukauden aikana ei ole mahdollista vähentää hyperlipidemiaa merkittävästi, on suositeltavaa ottaa antihyperlipidemisiä lääkkeitä (esimerkiksi 40 mg simvastatiinia), jos niiden käyttö ei ole vasta-aiheita. Meta-analyysi 16 tutkimuksesta, joissa arvioitiin statiinien käyttöä, osoitti, että aivohalvauksen esiintyvyys heikkenee pitkällä aikavälillä 29% ja aivohalvauksen kuolleisuus 28% [5].

Antihypertensiivinen hoito on yksi tehokkaimmista tavoista estää aivohalvaus [1-5,9,13,14]. Arteriaalisen verenpainetaudin hoitomenetelminä, jotka vähentävät suolan ja alkoholin käyttöä, vähentävät ylipainoa, lisääntyvät fyysiset rasitukset ovat tehokkaita. Näillä hoitomenetelmillä vain joillakin potilailla voi olla merkittävä vaikutus, useimmissa niistä on täydennettävä verenpainelääkkeitä.

Antihypertensiivisen hoidon tehokkuus suhteessa aivohalvauksen primaariseen ennaltaehkäisyyn on osoitettu monien tutkimusten tuloksilla. 17 satunnaistetun, lumekontrolloidun tutkimuksen tulosten meta-analyysi osoitti, että verenpainelääkkeiden säännöllinen pitkäaikainen käyttö vähentää aivohalvauksen esiintyvyyttä keskimäärin 35–40% [9].

Tällä hetkellä antihypertensiivisen hoidon tehokkuus suhteessa aivohalvauksen sekundääriseen ehkäisyyn [13,14] on osoitettu. Pitkäaikaisen (neljän vuoden) verenpainetta alentavan hoidon, joka perustuu angiotensiiniä konvertoivan entsyymin inhibiittorin perindopriilin ja indapamidi-diureetin yhdistelmään, on osoitettu vähentävän toistuvan aivohalvauksen esiintyvyyttä keskimäärin 28% ja suurten sydän- ja verisuonisairauksien (aivohalvaus, sydänkohtaus, akuutti verisuonten kuolema) esiintymistiheyttä. % [14]. Perindopriilin (4 mg / vrk) ja indapamidin (2,5 mg / vrk) yhdistelmä, jota käytettiin 5 vuotta, estää 1 toistuvan aivohalvauksen 14 potilaalla, joilla on ollut aivohalvaus tai TIA [14].

Aivohalvauksen toissijainen ehkäisy osoitti toisen angiotensiiniä konvertoivan entsyymin inhibiittorin ramipriilin tehokkuuden [13]. Ramiprilin käyttö potilailla, joilla on ollut aivohalvaus tai joilla on muita sydän- ja verisuonisairauksia, vähentää aivohalvauksen esiintyvyyttä 32%, suurten sydän- ja verisuonitautien (aivohalvaus, sydäninfarkti, akuutti verisuonten kuolema) esiintymistiheyttä 22% [13].

Aivohalvauksen ennaltaehkäisyn kirurgisten menetelmien joukossa käytetään useimmiten kaulavaltimon endarterektomiaa [1-5]. Tällä hetkellä on todettu, että kaulavaltimon endarterektomian tehokkuus, jolla on merkittävä (kapeneva 70-99% halkaisija) stenoosi sisäisen kaulavaltimoon potilailla, jotka saavat TIA: n tai pienen aivohalvauksen, on todettu. Kun päätetään kirurgisesta hoidosta, on otettava huomioon ei vain kaulavaltimon stenoosin aste, vaan myös ekstrakraniaalisten ja kallonsisäisten valtimoiden ateroskleroottisten vaurioiden yleisyys, sepelvaltimot patologian vakavuus ja samanaikaiset somaattiset sairaudet. Kaulavaltimon endarterektomia tulisi tehdä erikoistuneessa klinikassa, jossa komplikaatioiden määrä leikkauksen aikana ei ylitä 3-5%.

Kirurgisia hoitoja on viime vuosina käytetty estämään aivohalvauksia ja muita embolisia komplikaatioita eteisvärinästä kärsivillä potilailla. Käytetään vasemman eteisosauksen tukkeutumista, verihyytymien muodostumista, joissa on yli 90% sydän- ja aivojen embolian tapauksista. Avoimen ovaalisen aukon kirurgista sulkemista käytetään potilailla, joilla on ollut aivohalvaus tai TIA ja joilla on suuri toistuvien embolisten komplikaatioiden riski. Suljetun soikean aukon sulkemiseksi käytetään erilaisia ​​järjestelmiä, jotka toimitetaan sydämen onteloon katetrin avulla.

Iskeemisen aivohalvauksen sekundäärisen ehkäisyn pääsuunnat voidaan tiivistää taulukossa 1 esitetyllä tavalla.

Valitettavasti sekundäärisen ennaltaehkäisyn tehokkaita menetelmiä ei toteuteta täysin jokapäiväisessä käytännössä. Kahden viime vuoden aikana olemme analysoineet, miten aivohalvauksen sekundäärinen ennaltaehkäisy suoritetaan 100 potilaalla (56 miestä ja 44 naista, keski-ikä 60,5 vuotta), joilla on ollut yksi tai useampi iskeeminen aivohalvaus valtimon verenpainetaudin taustalla. 31%: lla potilaista suoritettiin verenpainelääkkeiden suhteellinen säännöllinen nauttiminen verenpaineen hallinnassa. 26%: lla potilaista havaittiin jatkuvaa verihiutaleiden estoa. Yksikään niistä tapauksista, joissa ei esiintynyt sivuvaikutuksia (pääasiassa ruoansulatuskanavan häiriöitä) tai toistuvaa iskeemistä aivohalvausta tai TIA: n kehittymistä, potilaalle ei määrätty verihiutaleiden vastaisia ​​aineita. Vain kaksi potilasta (2%) teki hypokolesterolin ruokavaliota, statiinihoitoa ei suoritettu. 12%: lla tapauksista oli merkittävä stenoosi (yli 70% halkaisijasta) tai sisäisen kaulavaltimon tukos iskeemisen aivohalvauksen puolella, mutta leikkausta ei kuitenkaan suoritettu missään tapauksessa.

Niinpä verihiutaleiden vastaisen aineen, epäsuorien antikoagulanttien (kardioembolisen mekanismin), verenpainelääkityksen, kaulavaltimon endarterektomian (yli 70%: n sisäisen kaulavaltimon stenoosin) ja statiinien tehokkuus on osoitettu olevan aivohalvauksen sekundaarisen estämisen kannalta. Valitettavasti tällä hetkellä vain pieni osa potilaista, joilla on ollut TIA tai iskeeminen aivohalvaus, tarjoavat riittävän hoidon aivohalvauksen toissijaiseen ehkäisyyn. TIA: n ja pienen aivohalvauksen saaneiden potilaiden säännöllisen hoidon organisatoristen toimenpiteiden parantaminen on lupaava suunta tämän todellisen ongelman ratkaisemiseksi.

1. Hermoston sairaudet. Opas lääkäreille // Ed. N. N. Yakhno, D.R. Shtulmana. M. Medicine, 2001, T.I. 231-302.

2. Vibers D.O. Feigin V.L., Brown R.D. // Opas aivoverisuonisairauksiin. Trans. englanniksi M. 1999 - 672 s.

3. Vilensky B.S. // Aivohalvaus: ehkäisy, diagnoosi ja hoito. Pietari, 1999 -336s.

4. Aivohalvaus. Käytännön opas potilaiden hoitoon // Ch.P.Varlou, M. Dennis, J. van Gein ja muut. englanniksi Pietari, 1998 - 629 s.

5. Shevchenko O.P. Praskurnichy EA Yahno N.N. Parfenov V.A. // Arteriaalinen verenpaine ja aivohalvaus. M. 2001 - 192 s.

6. Alberts M.J. Aivohalvauksen toissijainen ennaltaehkäisy ja neurologin // Cererovascin laajeneva rooli. Dis. 2002; 13 (suppl. I): 12-16.

7. Antitromboottisten trialistien yhteistyö. Potilaan ja hänen sydäninfarktinsa yhteinen meta-analyysi; J. 2002; 324: 71-86.

8. Eteisvärinän tutkijat: Eteisvärinän riskitekijät Randomoidut kontrolloidut tutkimukset // Arch. Inter. Med. 1994; 154: 1449 - 1457.

9. Chalmers J. MacMahon S. Anderson C. et ai. // Verenpaineen ja aivohalvauksen ehkäisyn kliinikon käsikirja. Toinen ed. - Lontoo, 2000. -129.

10. Chen Z.M. Sandercock P. Pan H.C. CELL: n ja 1ST: n yhteistoimintaryhmien Countell C.: Käyttöaiheet aspiriinia käyttävät iskeemistä aivohalvausta: 40 000 satunnaistetun potilaan yhdistetty analyysi akuutin aivohalvauksen kokeesta ja kansainvälinen aivohalvauskoe // aivohalvaus 2000; 31: 1240-1249.

11. Diener P. Cunha.L. Forbes C. Et al. Eurooppalainen aivohalvauksen ehkäisytutkimus 2. Dipyridamoli ja asetyylisalisyylihappojen ehkäisy / aivohalvaus // British Med. J. 1996; 143: 1-13.

12. Hass W.K. Easton V.D. Adams H.P. Satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin tiklopidiinihydrokloridia suuririskisten potilaiden kanssa // W. Engl. I. Med. J. 1989; 321: 501 - 507.

13. Sydämen tulokset Ennaltaehkäisyarviointitutkimus Tutkijat: Angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän, ramipriilin, vaikutus sydän- ja verisuonitauteihin suuririskisillä potilailla // N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145-153.

14. PROGRESS Collaborative Group. Satunnaistettu verenpainetta alentava hoito 6105 eläimellä, joilla on aikaisempi aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen hyökkäys // Lancet 2001, 358: 1033-1041.

Julkaistu Venäjän lääketieteellisen lehden hallinnon luvalla.

Jos huomaat tämän sivun oikeinkirjoituksen, tyylin tai muun virheen, korosta vain virhe hiirellä ja paina Ctrl + Enter. Valittu teksti lähetetään välittömästi editorille.